ETM1
ETM1 je gen povezan sa esencijalnim tremorom. Kod ljudi nalazi se na hromosomu 3 i kodira istoimenuu protein.[5] Osjetljivost na nasljedni esencijalni tremor-1 (ETM1) prenosi varijacijom u DRD3 genu na hromosomskoj sekvenci 3q13.
.png)
| Protein 1 esencijalnog tremora | |
|---|---|
 | |
| Identifikatori | |
| Simbol | ETM1 |
| HGNC | 3486 |
| OMIM | 190300 |
| Ostali podaci | |
| Lokus | Hrom. 3 q13 |
Opis
urediEsencijalni tremor može biti najčešći poremećaj kretanja kod ljudi. Glavna karakteristika esencijalnog tremora je posturalni tremor ruku, ali mogu biti zahvaćeni i glava, noge, trup, glas, vilica i mišići lica. Pogoršano emocijama, glađu, umorom i ekstremnim temperaturama, stanje može uzrokovati funkcionalnu invalidinost ili čak onesposobljenost. U većini porodica pokazano je autosomno dominantno nasljeđivanje (sažetak Higgins et al., 1997).[6]
Genetička heterogenost esencijalnog tremora
urediDrugi oblici nasljednog esencijalnog tremora uključuju ETM2, mapiran na hromosomkim regijama 2p25–p22; ETM3, 6p23; ETM4 , uzrokovan mutacijom u FUS genu na hromosomu 16p11; ETM5 mutacijom TENM4 gena na hromozomu 11q14; i ETM6 , mutacijom gena NOTCH2NLC na hromosomu 1q21.
Klinička obilježja
urediLouis (2001) je pregledao kliničke karakteristike esencijalnog tremora i terapijske opcije.[7] Critchley (1949) je dao klasičan osvrt na ovu temu. Larsson i Sjogren (1960.) su detaljno proučavali nasljedni esencijalni tremor u jednoj župi u Švedskoj. Ukupno je konstatovano 210 slučajeva. Starost početka, koja je pokazala visoku unutarporodičnu korelaciju, bila je u prosjeku oko 50 godina i nešto kasnije kod žena nego kod muškaraca. 'Očekivanje' (progresivno ranija dob početka u uzastopnim generacijama) nije primijećeno. Fini brzi tremor šaka je obično bio prvi simptom. Tremor ruku, jezika (sa dizartrijom), glave, nogu i trupa razvio se kasnije, obično navedenim redoslijedom. Blagi ekstrapiramidni simptomi u vidu rigidnosti i ukočenosti hoda su se često javljali, ali se klinička slika lahko razlikovala od parkinsonizma. Mentalno pogoršanje nije bila karakteristika. Uz dva izuzetka, svih 210 slučajeva moglo bi se pratiti do 4. para predaka. Nasljeđe je bilo autosomno dominantno.[8]
Posmatranjem oko 15 pretpostavljenih homozigotnih osoba, zaključeno je da nema razlike od bolesti kod heterozigota. Procjenjuje se da više od 9% muškaraca i 6 do 6,5% žena u župi nosi gen za esencijalni tremor. Autori nisu mogli pronaći razlog da sumnjaju na selektivnu plodnost, selektivnu smrtnost ili asortativno parenje kao faktore uočene visoke učestalosti gena. Umjesto toga, čini se da su odgovorne slučajne varijacije koje su se dogodile kada je populacija bila mala – oko 150 osoba u kasnim 1.700-im. Kehrer (1965) je opisao porodicu u kojoj su članovi tri uzastopne generacije imali tremor šaka i lica i kod dva pacijenta detaljno proučavana cerebralna atrofija koja se može dokazati pneumoencefalografijom. Sugerirao je da ovo predstavlja poseban entitet.[9]
Busenbark et al. (1991) izvijestio je o rezultatima upitnika koji je sam dao u vezi s disfunkcijom uzrokovanom bolešću kod 753 pacijenta sa esencijalnim tremorom i uporedio rezultate sa rezultatima kod 87 kontrolne grupe i 145 pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Zaključili su da, iako je invaliditet sa esencijalnim tremorom značajan i može uzrokovati relativno veću psihosocijalnu disfunkciju, on ima tendenciju da bude manje ozbiljan nego kod parkinsonizma.[10]
Garcia-Albea et al. (1993) prijavili su 24-godišnjeg muškarca sa paroksizmalnim epizodama tremora koje traju od 10 do 60 minuta i javljaju se jednom u 3 – 6 sedmica, bez očiglednih faktora precipitacije. Epizode su bile praćene elektromiografskim tremorom od 9 do 10 Hz. Sličan obrazac je bio prisutan kod pacijentove majke i kod dva od njegova četiri brata. Autori su predložili da je ovo posebna varijanta tremora. Bain i Findley (1994) vjerovali su da klasični porodični esencijalni tremor obično počinje povremenim simptomima i da opažanje Garcia-Albea et al. (1993) ne treba smatrati novom varijantom.
Bain et al. (1994) proučavali su 93 srodnika u prvom stepenu i 38 daljih rođaka 20 indeksnih pacijenata sa nasljednim esencijalnim tremorom. Starost početka bila je bimodalno raspoređena sa medijanom od 15 godina, a penetracija je bila praktički potpuna u dobi od 65 godina. Otprilike 50% slučajeva je reagiralo na alkohol. U većini porodica, reagovanje na alkohol ili njegovo odsustvo bila je konzistentna karakteristika, ali u 20% je postojala heterogenost reakcije na alkohol unutar porodice. Tremor glave je uvijek bio blag i u 75% slučajeva bio je tipa 'ne-ne'. Nije bilo povezanosti s Parkinsonovom bolešću ili distonijom, iako se klasična migrena javlja u 26% slučajeva i zajedno sa tremorom.[11]
Gulcher et al. (1997) citirao Jankovića et al. (1995.) kao nalaz da je prosječni životni vijek pacijenata sa esencijalnim tremorom duži od životnog vijeka članova njihovih porodica koji nisu bili pogođeni. Međutim, poremećaj ima značajan uticaj na živote uključenih osoba. Esencijalni tremor se može pojaviti tek nakon 65 godina života. Sadašnji tretmani koji koriste beta-blokatore ili primidon imaju samo ograničenu učinkovitost i često postaju nedjelotvorni kako bolest napreduje. Tremor obično počinje između adolescencije i 40. godine života.
Farrer et al. (1999) proučavali su porodicu koja je postavila pitanje može li posturalni tremor (esencijalni tremor) biti alternativni fenotip iste patogene mutacije koja uzrokuje parkinsonizam Lewyjevog tijela. Istraživali su veliku porodicu sa parkinsonizmom Lewyjevog tijela koji reagira na levodopu u kojoj se bolest izdvojila kao očigledna autosomno dominantna osobina. Nakon pregleda genoma, identifikovali su haplotip hromosoma 4p koji se odvojio od poremećaja; međutim, ovaj haplotip se također pojavio kod osoba u pedigreu koje nisu imale klinički parkinsonizam Lewyjevog tijela, već su patile od posturalnog tremora, u skladu s esencijalnim tremorom. U populacijskoj studiji kognitivnih funkcija među 232 španska pacijenta sa esencijalnim tremorom i 696 kontrolnih osoba, Benito-Leon et al. (2006) su otkrili da su pacijenti sa esencijalnim tremorom postigli niže rezultate od kontrola na većini neuropsiholoških testova i globalnih testova kognitivnih performansi. Osim toga, pritužbe na zaboravnost bile su marginalno češći među pacijentima s esencijalnim tremorom.[12]
Nasljeđivanje
urediBusenbark et al. (1996) su poslali upitnik za skrining prvostepenim rođacima pacijenata sa esencijalnim tremorom koji su poricali pozitivnu porodičnu anamnezu. Iako je samo 67,7% pacijenata ranije prijavilo pozitivnu porodičnu anamnezu, ova direktnija procjena je pokazala da je 96% pacijenata sa esencijalnim tremorom imalo pozitivnu porodičnu anamnezu, što sugerira da je esencijalni tremor prvenstveno nasljedna bolest.[13]
U studiji rođaka pacijenata sa esencijalnim tremorom, u poređenju sa rođacima kontrolnih subjekata, Louis et al. (2001) pronašli su blagi tremor kod mnogih rođaka iz bivše grupe. Čak i među srodnicima oboljelih od 60 godina ili starijim, postojala je povećana prevalencija viših rezultata tremora, što sugerira da u toj starosnoj grupi može biti prisutan subklinički esencijalnim tremorom i penetracija možda još uvijek nije potpuna. Pregledali su 59 pacijenata sa esencijalnim tremorom, 72 kontrolne i preko 200 rođaka svake grupe i utvrdili da je kod rođaka pacijenata sa esencijalnim tremorom 5 puta veća vjerovatnoća da će razviti bolest nego kod pripadnika opće populacije i 10 puta veća vjerovatnoća. ako je probandov tremor počeo prije 50. godine. Jačina tremora kod probanda bila je važna determinanta jačine tremora među rođacima.[14]
Lorenz et al. (2004) su u Danskoj sproveli dvostruku studiju kako bi procijenili relativni doprinos genetičkih i okolišnih faktora u esencijalnom tremoru i istražili učinak različitih dijagnostičkih kriterija. Ukupno 2.448 blizanaca starih 70 ili više godina testirano je na esencijalni tremor intervjuom i Arhimedovim spiralnim testom. Sva 162 para blizanaca sa pozitivnim testom skrininga kod najmanje jednog od blizanaca su ponovo kontaktirana, a 218 osoba (109 parova) je intervjuisano i pregledano od strane specijaliste za poremećaje kretanja. Probandna stopa podudarnosti za najširu definiciju esencijalnog tremora bila je 77% za monozigotne blizance i 59% za dizigotne blizance. Međutim, u analizi ograničenoj na slučajeve vjerovatnog i definitivnog esencijalnog tremora, stope podudarnosti bile su 93% i 29%. Nasljednost za sklonost ka esencijalnom tremoru kretala se od 93% do 99% koristeći opštu populacijsku prevalenciju od 1,2% za kavkazoide starosti 70 godina i više.[15]
Rautakorpi et al. (1982) izvještavaju o izuzetno visokoj učestalosti esencijalnog tremora u finskoj populaciji: 55,5% osoba starijih od 40 godina. Benito-Leon et al. (2005) procijenili su godišnju incidencu esencijalnog tremora od 616 na 100.000 među Špancima starijim od 65 godina. Šezdeset četiri (77,1%) od 83 slučaja su dijagnosticirana samo tokom praćenja, što sugerira da mnogi pacijenti možda nikada neće tražiti medicinsku pomoć. Prevalencija i incidenca esencijalnog tremora nije se razlikovala između muškaraca i žena.[16][17]
Patogeneza
urediTanner et al. (2001) izvršili su studiju esencijalnog tremora kod blizanaca koji su bili članovi Nacionalne akademije nauka i Nacionalnog istraživačkog savjeta iz registra veterana blizanaca iz Drugog svjetskog rata. Kada su isključeni pacijenti sa Parkinsonovom bolešću i incidencije nepotpunih podataka, pronađeno je 16 parova blizanaca u kojima je najmanje jedan blizanac imao esencijalni tremor. Parna podudarnost kod monozigotnih blizanaca bila je približno dva puta veća od dizigotnih blizanaca (0,60 za monozigotne, 0,27 za dvozigotne). Rezultati su pokazali da faktori okoline mogu imati ulogu u uzroku bolesti.
U svom pregledu, Louis (2009) je predstavio dokaze da esencijalni tremor može predstavljati porodicu bolesti, a ne jedan entitet bolesti. Napomenuo je da je kod pacijenata sa esencijalnim tremorom opisan širok spektar kliničkih karakteristika, uključujući dodatna motorna, kognitivna i psihijatrijska oštećenja. Ove karakteristike su heterogeno raspoređene među pacijentima sa ET. Osim toga, postoji heterogenost odgovora na uobičajene tretmane, kao što su propranolol i primidon. Patološki izvještaji su identificiralidva glavna, ali različita tipa: jedan sa degenerativnim promjenama malog mozga i značajnim gubitkom Purkinjeovih ćelija, a drugi s Lewyjevim tijelima ograničenim na locus ceruleus. Konačno, esencijalni tremor je povezan sa godinama, pokazuje podmukli početak, progresivan je i u nekim slučajevima pokazuje gubitak ćelijaa i strukturne promjene mozga, što sugerira da se može smatrati neurodegenerativnim poremećajem.[18][19][20]
Mapiranje
urediBudući da je nasljedni esencijalni tremor često povezan s distonijom, sugerira se patološka veza između njega i idiopatske torzijske distonije (DYT), koja se preslikava na hromosom 9.[21] Gulcher et al. (1997) izvijestili su o rezultatima skeniranja cijelog genoma u 16 islandskih porodica sa 75 osoba pogođenih esencijalnim tremorom. Lokus, koji su simbolizirali FET1 za porodični esencijalni tremor 1, mapiran je ha hromosomskoj sekvenci3q13, kada su podaci analizirani ili parametarski, uz pretpostavku autosomno dominantnog modela (lod skor = 3,71), ili neparametarski (lod skor = 4,70). Ubrzo nakon objavljivanja studije Gulcher et al. (1997) mapiranje esencijalnog gena za tremor u hromozom 3, Higgins et al. (1997, 1998) prijavili su mapiranje esencijalnog gena za treMmor u 2p25-p22 (ETM2).[22]
Molekulska genetika
urediU 23 od 30 nesrodnih francuskih porodica, Lucotte et al. (2006) su otkrili značajnu povezanost između nasljednog esencijalnog tremora i BalI polimorfizma u DRD3 genu na hromozomskoj regiji 3q13. Analiza parametarske veze i testiranje neravnoteže transmisije također su pokazali značajnu pozitivnu povezanost između polimorfizma i esencijalnog tremora. Među probandima, gly9 homozigoti su imali značajno mlađu dob na početku i teže simptome u poređenju sa heterozigotima, što ukazuje na efekat doze gena. Primijetili su da se polimorfizam javlja u vanćelijskom N-kraju proteina, što može povećati afinitet i djelotvornost dopamina. Autori su pretpostavili da esencijalni tremor može biti rezultat mehanizma pojačanja funkcije.[23]
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000151577 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022705 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Gulcher JR, Jónsson P, Kong A, et al. (1997). "Mapping of a familial essential tremor gene, FET1, to chromosome 3q13". Nat. Genet. 17 (1): 84–7. doi:10.1038/ng0997-84. PMID 9288103. S2CID 1506516.
- ^ Deng et al. (2007) dali su detaljan pregled genetike esencijalnog tremora. Deng, H., Le, W., Jankovic, J. Genetics of essential tremor. Brain 130: 1456-1464, 2007. PubMed: 17353225,
- ^ Louis, E. D. Essential tremor. New Eng. J. Med. 345: 887-891, 2001. PubMed: 11565522
- ^ Larsson, T., Sjogren, T. Essential tremor: a clinical and genetic population study. Acta Psychiat. Neurol. Scand. 36 (suppl. 144): 1-176, 1960.
- ^ Kehrer, H. E. Ueber hereditaeren essentiellen Tremor mit Hirnatrophie. Arch. Psychiat. Nervenkr. 207: 6-22, 1965. [PubMed]: 5294497
- ^ Busenbark, K. L., Nash, J., Nash, S., Hubble, J. P., Koller, W. C. Is essential tremor benign? Neurology 41: 1982-1983, 1991. PubMed: 1745359
- ^ Bain, P. G., Findley, L. J., Thompson, P. D., Gresty, M. A., Rothwell, J. C., Harding, A. E., Marsden, C. D. A study of hereditary essential tremor. Brain 117: 805-824, 1994. PubMed: 7922467
- ^ Benito-Leon, J., Louis, E. D., Bermejo-Pareja, F. Population-based case-control study of cognitive function in essential tremor. Neurology 66: 69-74, 2006. PubMed: 16401849
- ^ Busenbark, K., Barnes, P., Lyons, K., Ince, D., Villagra, F., Koller, W. C. Accuracy of reported family histories of essential tremor. Neurology 47: 264-265, 1996. PubMed: 8710092
- ^ Louis, E. D. Samuel Adams' tremor. Neurology 56: 1201-1205, 2001. PubMed: 11342687
- ^ Lorenz, D., Frederiksen, H., Moises, H., Kopper, F., Deuschl, G., Christensen, K. High concordance for essential tremor in monozygotic twins of old age. Neurology 62: 208-211, 2004. PubMed: 14745055
- ^ Benito-Leon, J., Bermejo-Pareja, F., Louis, E. D. Incidence of essential tremor in three elderly populations of central Spain. Neurology 64: 1721-1725, 2005. PubMed: 15911798
- ^ Benito-Leon, J., Louis, E. D., Bermejo-Pareja, F. Population-based case-control study of cognitive function in essential tremor. Neurology 66: 69-74, 2006. [PubMed]: 16401849
- ^ Louis, E. D. Essential tremor. New Eng. J. Med. 345: 887-891, 2001.
- ^ Louis, E. D. Essential tremors: a family of neurodegenerative disorders? Arch. Neurol. 66: 1202-1208, 2009. PubMed: 19822775
- ^ Murray, T. J. Essential tremor. Canad. Med. Assoc. J. 124: 1559-1565, 1981.
- ^ Durr et al. (1993) isključili su ovu mogućnost isključivanjem veze sa 9q32-q34. Durr, A., Stevanin, G., Jedynak, C. P., Penet, C., Agid, Y., Brice, A. Familial essential tremor and idiopathic torsion dystonia are different genetic entities. Neurology 43: 2212-2214, 1993. PubMed: 8232931
- ^ Gulcher, J. R., Jonsson, P., Kong, A., Kristjansson, K., Frigge, M. L., Karason, A., Einarsdottir, I. E., Stefansson, H., Einarsdottir, A. S., Sigurdardottir, S., Baldursson, S., Bjornsdottir, S., Hrafnkelsdottir, S. M., Jakobsson, F., Benedickz, J., Stefansson, K. Mapping of a familial essential tremor gene, FET1, to chromosome 3q13. Nature Genet. 17: 84-87, 1997. PubMed: 9288103
- ^ Lucotte, G., Lagarde, J. P., Funalot, B., Sokoloff, P. Linkage with the ser9gly DRD3 polymorphism in essential tremor families. (Letter) Clin. Genet. 69: 437-440, 2006. Note: Addendum: Clin. Genet. 70: 260 only, 2006. PubMed: 16650084