Wikipedia

Agmatin

Agmatin, poznat i kao (4-aminobutil)gvanidin, je aminogvanidin kojeg je otkrio Albrecht Kossel, 1910.[2] Agmatin je hemijska supstanca koja se prirodno stvara iz aminokiseline arginin. Pokazano je da agmatin djeluje modulirajuće na više molekulskih meta, osobito na neurotransmiterske sisteme, ionske kanale, sintezu dušik-oksida (NO) i metabolizam poliamina, što pruža osnove za daljnja istraživanja potencijalne primjene.

Agmatin
Općenito
Hemijski spojAgmatin
Druga imenaIUPAC ime 1-(4-Aminobutil)gvanidin[1]
Molekularna formulaC5H14N4
CAS registarski broj306-60-5
Osobine1
Gustoća1,2 g/ml
Tačka topljenja102
Tačka ključanja281
RastvorljivostVisoka
1 Gdje god je moguće korištene su SI jedinice. Ako nije drugačije naznačeno, dati podaci vrijede pri standardnim uslovima.

Historija

uredi

Agmatin je otkrio Albrecht Kossel, 1910. Termin je dobijen od A- (amino-) + g- (gvanidin) + -ma- (od ptomain) + -in (sufiks sa ubačenim -t- odvajajuće za eufoniju. Godinu dana nakon njegovog otkrića, ustanovljeno je da agmatin može povećati protok krvi kod kunića;[3] međutim, fiziološka relevantnost ovih nalaza bila je dovedena u pitanje s obzirom na potrebne visoke koncentracije (visok raspon µM).[4] Tokom 1920-ih, istraživači u klinici za dijabetes Oskara Minkowskog pokazali su da agmatin može imati blage hipoglikemijske efekte.[5] U 1994. došlo se do otkrića endogene sinteze agmatina kod sisara.[6]

Metabolički putevi

uredi
 
Metabolički putevi agmatina

Biosinteza agmatina dekarboksilacijom arginina nalazi se u dobroj poziciji zanadmetanje sa glavnim argininski zavisnim putevima, i to: metabolizmom dušika (urea ciklus), i poliaminom i sintezom dušik-oksida (NO) . Razgradnja agmatina odvija se uglavnom hidrolizom, što katalizira agmatinaza u ureu i putrescin, prekursor diamina biosintezom poliamina. Alternativni put, uglavnom u perifernim tkivima, je oksidacijom kataliziranom diamin-oksidazom u agmatin-aldehid, koju aldehid-dehidrogenaza pretvara u gvanidinobutirat i izlučuje bubrezima.

Mehanizmi djelovanja

uredi

Otkriveno je da agmatin direktno i indirektno vrši modulacijske radnje na više ključnih molekulskih ciljeva koji su u osnovi ćelijskih mehanizama kontrole od kardinalne važnosti za zdravlje i bolest. Smatra se da je sposoban istovremeno izvršavati svoje modulacijske radnje na više ciljeva.[7] Sljedeći okvir označava kategorije kontrolnih mehanizama i identificira njihove molekularne ciljeve:

  • Neurotransmiterski receptor i ionofori receptora. Nikotinski, imidazolin I1 i I2, α2-adrenergični, glutamat NMDAr i serotoninski 5-HT2A i 5HT-3 receptori.
  • Ionski kanali, ključujući: ATP + osjetljive K + kanale, Ca2+ kanale i ionske kanale osjetljive na kiselinu (ASIC).
  • Membranski transporteri: Mjesta specifičnog za selektivno unošenje agmatina, transporteri organskih kationa (uglavnom OCT2 podtip), ekstraneuronski transporteri monoamina (ENT), transamatori poliamina i transportni sistem specifičan za mitohondrijski agmatin.
  • Dušik-oksid (NO): sinteza modulacija. Izveštava se i o diferencijalnoj inhibiciji i aktivaciji izoformi NO sintaze (NOS).[8][9].
  • Poliaminski metabolizam. Agmatin je prekursor za sintezu poliamina, konkurentni inhibitor transporta poliamina, induktor spermidina / spermin acetiltransferaze (SSAT) i induktor antizima.
  • ADP-ribozilacija proteina. Inhibicija ADP-ribozilacije argininskih proteina.
  • Matrična metaloproteaza (MMP). Neizravna regulacija enzima MMP 2 i 9.
  • Napredni krajnji proizvod glifikacije (AGE). Izravna blokada formiranja AGE-ova.
  • NADPH-oksidaza. Aktivacija enzima koji dovodi do proizvodnje H2O2.[10]

Potrošnja hrane

uredi

Ubrizgavanje agmatin-sulfata može povećati unos hrane sa sklonošću ugljikohidratima kod zasićenih, ali ne i u gladnih pacova, a taj učinak može posredovati neuropeptid Y.[11] Međutim, suplementacija pitke vode za pacove rezultira smanjenjem unosa vode i povećanjem tjelesne težine.[12] Također, prisilno hranjenje agmatinom dovodi do smanjenja povećavanja tjelesne težine tokom razvoja pacova.[13] Agmatin sadrži i mnoga fermentirana hrana.[14][15]

Farmakokinetika

uredi

Agmatin je prisutan u malim količinama u prehrambenim proizvodima biljnih, životinjskih i ribljih vrsta, a proizvodnja mikroba u crevima dodatni je izvor za agmatin. Oralno uzimani agmatin apsorbira se iz gastrointestinalnog trakta i lahko se raspoređuje po tijelu.[16] Brza eliminacija preki bubrega nemetaboliziranog agmatina iz moždanog organa ukazuje na poluživot u krvi oko 2 sata.[17] Agmatin je također i neuro-modulator, što znači da je tvar koja modulira kemijski prijenos informacija između nervnih ćelija.[7]

Istraživanja

uredi

Predloženi su brojni potencijalni medicinski načini upotrebe agmatina..[18]

Kardiovaskularna

uredi

Agmatin stvara blago smanjenje brzine otkucaja srca i krvnog pritiska, očigledno aktiviranjem i centralnog i perifernog sistema kontrole modulacijom nekoliko njegovih molekulskih meta, uključujući: podtipove imidazolin receptora, podtipove norepinefrina i stvaranje NO.[19]

Regulacija glukoze

uredi

Hipoglikemijski efekti agmatina rezultat su istodobne modulacije nekoliko molekulskih mehanizama uključenih u regulaciju glukoze u krvi.[7]

Funkcije bubrega

uredi

Pokazano je da agmatin povećava brzinu glomerularne filtracije (GFR) i daje nefroprotektivne efekte. .[20]

Neurotransmisija

uredi

O agmatinu se raspravljalo kao pretpostavljenom neurotransmiteru. Sintetizira se u mozgu, skladišti u sinapsnim vezikulama, akumulira se usvajanjem, oslobađa membranskom depolarizacijom i inaktivira agmatinazom. Agmatin se veže na mjesta vezanja α2 – adrenergijskog receptora i imidazolin receptora i blokira NMDA receptor i ostale kationske kanala sa ligandnim vratima. Samo nakratko za identificiranje specifičnih ("vlastitih") postsinapsnih receptora, u stvari agmatin ispunjava kriterije Henry Dalea za neurotransmiter i stoga se smatra neuroromodulatorom i koprijenosnikom. Još nije dokazano postojanje teorijskih agmatinergijski posredovanih neuronskih sistema, mada se postojanje takvih receptora podrazumijeva zbog njegove važnosti u posredovanju i centralnog i perifernog nervnog sistema.[7] Istraživanje agmatin-specifičnih receptora i prijenosnih puteva.

Zbog sposobnosti prolaska kroz otvorene kationske kanale, agmatin se nakon stimulacije koristio i kao surogat metrike integriranog ionskog toka u neuronsko tkivo.[21] Kada se u agmatinu inkubira neuronsko tkivo i primijeni vanjski podražaj, samo ćelije s otvorenim kanalima biti će ispunjene agmatinom, što omogućava identifikaciju ćelija osjetljivih na te podražaje i stupanj u kojem su otvorili svoje kationske kanale tokom stimulacije.

Djelovanje na opioide

uredi

Sistemski agmatin može pojačati opioidnu analgeziju i spriječiti toleranciju na hroničnu upotrebu morfij kod laboratorijskih glodara. Od tada, kumulativni dokazi pokazuju da agmatin inhibira ovisnost o opioidima i dovodi do relapsa kod nekoliko životinjskih vrsta.[22]

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ "agmatine (CHEBI:17431)". Chemical Entities of Biological Interest. UK: European Bioinformatics Institute. 15. 8. 2008. Main. Pristupljeno 11. 1. 2012.
  2. ^ Kossel A (1910). "Über das Agmatin". Zeitschrift für Physiologische Chemie (jezik: German). 66 (3): 257–261. doi:10.1515/bchm2.1910.66.3.257.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
  3. ^ Engeland R, Kutscher F (1910). "Ueber eine zweite wirksame Secale-base". Z Physiol Chem (jezik: German). 57: 49–65. doi:10.1515/bchm2.1908.57.1-2.49.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
  4. ^ Dale HH, Laidlaw PP (oktobar 1911). "Further observations on the action of beta-iminazolylethylamine". The Journal of Physiology. 43 (2): 182–95. doi:10.1113/jphysiol.1911.sp001464. PMC 1512691. PMID 16993089.
  5. ^ Frank E, Nothmann M, Wagner A (1926). "über Synthetisch Dargestellte Körper mit Insulinartiger Wirkung Auf den Normalen und Diabetischen Organismus". Klinische Wochenschrift (jezik: German). 5 (45): 2100–2107. doi:10.1007/BF01736560.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
  6. ^ Li G, Regunathan S, Barrow CJ, Eshraghi J, Cooper R, Reis DJ (februar 1994). "Agmatine: an endogenous clonidine-displacing substance in the brain". Science. 263 (5149): 966–9. doi:10.1126/science.7906055. PMID 7906055.
  7. ^ a b c d Piletz JE, Aricioglu F, Cheng JT, Fairbanks CA, Gilad VH, Haenisch B, Halaris A, Hong S, Lee JE, Li J, Liu P, Molderings GJ, Rodrigues AL, Satriano J, Seong GJ, Wilcox G, Wu N, Gilad GM (septembar 2013). "Agmatine: clinical applications after 100 years in translation". Drug Discovery Today. 18 (17–18): 880–93. doi:10.1016/j.drudis.2013.05.017. PMID 23769988.
  8. ^ Galea, Elena; Regunathan, S.; Eliopoulos, Vassily; Feinstein, Douglas L.; Reis, Donald J. (15. 5. 1996). "Inhibition of mammalian nitric oxide synthases by agmatine, an endogenous polyamine formed by decarboxylation of arginine". Biochemical Journal (jezik: engleski). 316 (1): 247–249. doi:10.1042/bj3160247. ISSN 0264-6021. PMC 1217329. PMID 8645212.
  9. ^ Gadkari TV, Cortes N, Madrasi K, Tsoukias NM, Joshi MS (novembar 2013). "Agmatine induced NO dependent rat mesenteric artery relaxation and its impairment in salt-sensitive hypertension". Nitric Oxide. 35: 65–71. doi:10.1016/j.niox.2013.08.005. PMC 3844099. PMID 23994446.
  10. ^ Demady DR, Jianmongkol S, Vuletich JL, Bender AT, Osawa Y (januar 2001). "Agmatine enhances the NADPH oxidase activity of neuronal NO synthase and leads to oxidative inactivation of the enzyme". Molecular Pharmacology. 59 (1): 24–9. doi:10.1124/mol.59.1.24. PMID 11125020.
  11. ^ Taksande BG, Kotagale NR, Nakhate KT, Mali PD, Kokare DM, Hirani K, Subhedar NK, Chopde CT, Ugale RR (septembar 2011). "Agmatine in the hypothalamic paraventricular nucleus stimulates feeding in rats: involvement of neuropeptide Y". British Journal of Pharmacology. 164 (2b): 704–18. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01484.x. PMC 3188911. PMID 21564088.
  12. ^ Gilad GM, Gilad VH (decembar 2013). "Evidence for oral agmatine sulfate safety--a 95-day high dosage pilot study with rats". Food and Chemical Toxicology. 62: 758–62. doi:10.1016/j.fct.2013.10.005. PMID 24140462.
  13. ^ Nissim I, Horyn O, Daikhin Y, Chen P, Li C, Wehrli SL, Nissim I, Yudkoff M (april 2014). "The molecular and metabolic influence of long term agmatine consumption". The Journal of Biological Chemistry. 289 (14): 9710–29. doi:10.1074/jbc.M113.544726. PMC 3975019. PMID 24523404.
  14. ^ Galgano F, Caruso M, Condelli N, Favati F (7. 6. 2012). "Focused review: agmatine in fermented foods". Frontiers in Microbiology. 3: 199. doi:10.3389/fmicb.2012.00199. PMC 3369198. PMID 22701114.
  15. ^ Wang, Che-Chuan. "Beneficial Effect of Agmatine on Brain Apoptosis, Astrogliosis, and Edema after Rat Transient Cerebral Ischemia." BMC Pharmacology. BioMed Central, 6 Sept. 2010. Web. 03 Mar. 2016.
  16. ^ Haenisch B, von Kügelgen I, Bönisch H, Göthert M, Sauerbruch T, Schepke M, Marklein G, Höfling K, Schröder D, Molderings GJ (novembar 2008). "Regulatory mechanisms underlying agmatine homeostasis in humans". American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. 295 (5): G1104-10. doi:10.1152/ajpgi.90374.2008. PMID 18832451.
  17. ^ Huisman H, Wynveen P, Nichkova M, Kellermann G (august 2010). "Novel ELISAs for screening of the biogenic amines GABA, glycine, beta-phenylethylamine, agmatine, and taurine using one derivatization procedure of whole urine samples". Analytical Chemistry. 82 (15): 6526–33. doi:10.1021/ac100858u. PMID 20586417.
  18. ^ Halaris A, Plietz J (2007). "Agmatine : metabolic pathway and spectrum of activity in brain". CNS Drugs. 21 (11): 885–900. doi:10.2165/00023210-200721110-00002. PMID 17927294.
  19. ^ Raasch W, Schäfer U, Chun J, Dominiak P (juli 2001). "Biological significance of agmatine, an endogenous ligand at imidazoline binding sites". British Journal of Pharmacology. 133 (6): 755–80. doi:10.1038/sj.bjp.0704153. PMC 1572857. PMID 11454649.
  20. ^ Satriano J (juli 2004). "Arginine pathways and the inflammatory response: interregulation of nitric oxide and polyamines: review article". Amino Acids. 26 (4): 321–9. doi:10.1007/s00726-004-0078-4. PMID 15290337.
  21. ^ Marc RE (april 1999). "Mapping glutamatergic drive in the vertebrate retina with a channel-permeant organic cation". The Journal of Comparative Neurology. 407 (1): 47–64. doi:10.1002/(sici)1096-9861(19990428)407:1<47::aid-cne4>3.0.co;2-0. PMID 10213187.
  22. ^ Su RB, Li J, Qin BY (juli 2003). "A biphasic opioid function modulator: agmatine" (PDF). Acta Pharmacologica Sinica. 24 (7): 631–6. PMID 12852826. Arhivirano s originala (PDF), 8. 11. 2020. Pristupljeno 10. 8. 2020.

Dopunska literatura

uredi
  • Wilcox, G.; Fiska, A.; Haugan, F.; Svendsen, F.; Rygh, L.; Tjolsen, A.; Hole, K. (2004). "Central sensitization: The endogenous NMDA antagonist and NOS inhibitor agmatine inhibits spinal long term potentiation (LTP)". The Journal of Pain. 5 (3): S19. doi:10.1016/j.jpain.2004.02.041.
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Agmatin&oldid=3478886"