Spinocerebelumska ataksija tip 6

Spinocerebelumska ataksija tip 6
Spinocerebelumska ataksija tip 6
	Ova ataksija nasleđuje se po modelu autosomo dominantnog nasljeđivanja
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10	G11.2
ICD-9	334.9
OMIM	183086
DiseasesDB	12339
eMedicine	neuro/556

Spinocerebelumska ataksijaia tup 6 (SCA6) je rijedak, kasnonastajući, autosomno dominantni poremećaj, koji se, kao i drugi oblici SCA, karakterizira dizartrijom, okulomotornim poremećajima, perifernom neuropatijom, i ataksijama hoda, stava i udova, zbog cerebelumske disfunkcije. Za razliku od ostalih tipova, SCA 6 nije fatalna. Ova cerebelumska disfunkcija je trajna i progresivna, što je razlikuje od epizodne ataksije tipa 2 (EA2) gdje je navedena disfunkcija epizodna. U nekim porodicama sa SCA6, neki članovi pokazuju ove klasične znakove SCA6, dok drugi imaju znakove sličnije EA2, što sugerira da postoji određeno fenotipsko preklapanje između dva poremećaja. SCA6 je uzrokovan mutacijama u CACNA1A, genu koji kodira α podjedinicu kalcijevog kanala. Te mutacije imaju tendenciju da budu trinukleotidno ponavljanje s CAG, što dovodi do proizvodnje mutiranih proteina, koji sadrže dijelove od 20 ili više uzastopnih ostataka glutamina; ovi proteini imaju povećanu tendenciju stvaranja unutarćelijskih nakupina. Za razliku od mnogih drugih poremećaja širenja poliglutamina, dužina ekspanzije nije odlučujući faktor za dob u kojoj se simptomi javljaju.

Znakovi i simptomi

SCA6 je tipiziran progresivnom i trajnom disfunkcijom cerebeluma. Ovi znakovi uključuju ataksiju i dizartriju, vjerovatno uzrokovane atrofijom malog mozga. Prije dijagnoze i pojave glavnih simptoma, pacijenti često izvijeste o osjećaju "slabosti" i trenutnoj neravnoteži prilikom skretanja u zavoj ili brzih pokreta. Dob u kojoj se simptomi prvi put javljaju varira široko, od 19. do 71. godine, ali je obično između 43. i 52. godine. Ostali glavni znaci SCA6 su gubitak vibracijskog i propriocepcijskog osjećaja i nistagmus.^[1]

Dok se većina pacijenata javlja s ovim ozbiljnim progresivnim simptomima, drugi, ponekad unutar iste porodice, pokazuju epizodne neprogresivne simptome sličnije epizodnoj ataksiji. Još neki imaju simptome zajedničke i SCA6 i porodičnom hemiplegijskom migrenom.

Patofiziologija

Većina slučajeva SCA6 posljedica je ekspanzije ponavljanja CAG izvan normalnog opsega, tj. više od 19 ponavljanja, u Ca_v2.1 kalcijevom kanalu koji kodira gen CACNA1A.^[1] Ovaj gen ima dva oblika prerade, "Q-tip" i "P-tip", a ekspanzija CAG kodiranja poliglutamina, koja se kodira u P-tipu prerade. Ovaj oblik je snažno izražen u malom mozgu, gdje je lokaliziran u Purkinjeove ćelije. U Purkinjeovim ćelijama pacijenata sa SCA6, mutirani Ca_v 2.1 proteini tvore jajolike unutarćelijske inkluzije ili agregacije, slične na mnogo načina onima koje se viđaju kod drugih poremećaja širenja poliglutamina, poput onog kod Huntingtonove bolesti. U modelima kulture ćelija bolesti, ovo dovodi do rane apoptotske ćelijske smrti. ^[2]

Mutantni kanali, koji mogu pravilno prometovati do membrane, imaju negativno pomaknutu zavisnost inaktivacije od napona. Rezultat toga je da su kanali aktivni kraće vrijeme i, shodno tome, ekscitabilnost ćelije se smanjuje.^[3]

Postoji i niz tačkastih mutacija, koje rezultiraju kod pacijenata sa fenotipovima koji podsjećaju na epizodnu ataksiju i SCA6 (C271Y, G293R i R1664Q) ili porodičnu hemiplegijsku migrenu i SCA6 (R583Q i I1710T). C287Y i G293R nalaze se u porskom području domena 1 i prisutni su u svakoj porodici. Ekspresija ovih mutiranih kanala rezultira ćelijama sa drastično smanjenom gustoćom struje, u odnosu na ćelije koje eksprimira divlji tip. U testovima zasnovanim na ćelijama, pronađeno je da se ti mutirani kanali agregiraju u endoplazmatski retikulum, ne razlikujući se od onoga viđenog u CAG ekspanzijskim mutantima.^[4] R1664Q nalazi se u 4. transmembranskom obuhvaćajućem segmentu domena 4 i, vjerovatno, utiče na ovisnost aktivacije o naponu kanala.^[5] Malo je poznato o tačkasti mutaciji koja rezultira preklapajućim fenotipovima porodične hemiplegijske migrene i epizodne ataksije. R583Q je prisutan u 4. transmembranskom zahvaćnom području domena 2, dok je mutacija I1710T segment 5 domena 4.^[6]^[7]

Dijagnoza

Dijagnoza spinocerebelumske ataksije obavlja se genetičkim testiranjem, koje može preporučiti nadležni neurolog

Spinocerebelumska ataksija se često pogrešno dijagnosticira kao druge bolesti, kao što su ALC ili Parkinsonova bolest.

Skrining

Ne postoji poznata prevencija spinocerebelarne ataksije. Onima za koje se vjeruje da su u opasnosti može se izvršiti genetičko sekvenciranje poznatih SCA lokusa, kako bi se potvrdilo nasljeđivanje poremećaja.

Liječenje

Još ne postoje lijekovi zasnovani na lijekovima za SCA tip 6, međutim, postoje pomoćni tretmani koji mogu biti korisni u upravljanju simptomima. Fizioterapija, govorna patologija mogu pomoći pacijentima u upravljanju simptomima.

Epidemiologija

Prevalencija SCA6 varira ovisno o kulturi. U Njemačkoj, SCA6 čini 10-25% svih autosomno dominantnih slučajeva SCA (sam SCA ima prevalenciju 1/100.000).^[8]^[9] Međutim, ova prevalencija je niža u Japanu, gdje SCA6 čini samo ~6% spinocerebelumskih ataksija.^[10] U Australiji, SCA6 čini 30% slučajeva spinocerebelumske ataksije, a 11% u Holanđana.^[11]^[12]

Također pogledajte

Reference

^ ^a ^b Zhuchenko O, Bailey J, Bonnen P, Ashizawa T, Stockton D, Amos C, Dobyns W, Subramony S, Zoghbi H, Lee C (1997). "Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the alpha 1A-voltage-dependent calcium channel". Nat Genet. 15 (1): 62–9. doi:10.1038/ng0197-62. PMID 8988170. S2CID 9116828. CS1 održavanje: nepreporučeni parametar (link)
^ Ishikawa K, Fujigasaki H, Saegusa H, Ohwada K, Fujita T, Iwamoto H, Komatsuzaki Y, Toru S, Toriyama H, Watanabe M, Ohkoshi N, Shoji S, Kanazawa I, Tanabe T, Mizusawa H (1999). "Abundant expression and cytoplasmic aggregations of [alpha]1A voltage-dependent calcium channel protein associated with neurodegeneration in spinocerebellar ataxia type 6". Hum Mol Genet. 8 (7): 1185–93. doi:10.1093/hmg/8.7.1185. PMID 10369863.
^ Toru S, Murakoshi T, Ishikawa K, Saegusa H, Fujigasaki H, Uchihara T, Nagayama S, Osanai M, Mizusawa H, Tanabe T (2000). "Spinocerebellar ataxia type 6 mutation alters P-type calcium channel function". J Biol Chem. 275 (15): 10893–8. doi:10.1074/jbc.275.15.10893. PMID 10753886.
^ Wan J, Khanna R, Sandusky M, Papazian D, Jen J, Baloh R (2005). "CACNA1A mutations causing episodic and progressive ataxia alter channel trafficking and kinetics". Neurology. 64 (12): 2090–7. doi:10.1212/01.WNL.0000167409.59089.C0. PMID 15985579. S2CID 5679518.
^ Tonelli A, D'Angelo M, Salati R, Villa L, Germinasi C, Frattini T, Meola G, Turconi A, Bresolin N, Bassi M (2006). "Early onset, non fluctuating spinocerebellar ataxia and a novel missense mutation in CACNA1A gene". J Neurol Sci. 241 (1–2): 13–7. doi:10.1016/j.jns.2005.10.007. PMID 16325861. S2CID 36806418.
^ Alonso I, Barros J, Tuna A, Coelho J, Sequeiros J, Silveira I, Coutinho P (2003). "Phenotypes of spinocerebellar ataxia type 6 and familial hemiplegic migraine caused by a unique CACNA1A missense mutation in patients from a large family". Arch Neurol. 60 (4): 610–4. doi:10.1001/archneur.60.4.610. hdl:10400.16/349. PMID 12707077.
^ Kors E, Vanmolkot K, Haan J, Kheradmand Kia S, Stroink H, Laan L, Gill D, Pascual J, van den Maagdenberg A, Frants R, Ferrari M (2004). "Alternating hemiplegia of childhood: no mutations in the second familial hemiplegic migraine gene ATP1A2". Neuropediatrics. 35 (5): 293–6. doi:10.1055/s-2004-821082. PMID 15534763.
^ Riess O, Schöls L, Bottger H, Nolte D, Vieira-Saecker A, Schimming C, Kreuz F, Macek M, Krebsová A, Klockgether T, Zühlke C, Laccone F (1997). "SCA6 is caused by moderate CAG expansion in the alpha1A-voltage-dependent calcium channel gene". Hum Mol Genet. 6 (8): 1289–93. doi:10.1093/hmg/6.8.1289. PMID 9259275.
^ Schöls L, Amoiridis G, Büttner T, Przuntek H, Epplen J, Riess O (1997). "Autosomal dominant cerebellar ataxia: phenotypic differences in genetically defined subtypes?". Ann Neurol. 42 (6): 924–32. doi:10.1002/ana.410420615. PMID 9403486. S2CID 32742844.
^ Watanabe H, Tanaka F, Matsumoto M, Doyu M, Ando T, Mitsuma T, Sobue G (1998). "Frequency analysis of autosomal dominant cerebellar ataxias in Japanese patients and clinical characterization of spinocerebellar ataxia type 6". Clin Genet. 53 (1): 13–9. doi:10.1034/j.1399-0004.1998.531530104.x. PMID 9550356.
^ Storey E, du Sart D, Shaw J, Lorentzos P, Kelly L, McKinley Gardner R, Forrest S, Biros I, Nicholson G (2000). "Frequency of spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, 6, and 7 in Australian patients with spinocerebellar ataxia". Am J Med Genet. 95 (4): 351–7. doi:10.1002/1096-8628(20001211)95:4<351::AID-AJMG10>3.0.CO;2-R. PMID 11186889.
^ Sinke R, Ippel E, Diepstraten C, Beemer F, Wokke J, van Hilten B, Knoers N, van Amstel H, Kremer H (2001). "Clinical and molecular correlations in spinocerebellar ataxia type 6: a study of 24 Dutch families". Arch Neurol. 58 (11): 1839–44. doi:10.1001/archneur.58.11.1839. PMID 11708993.

Vanjski linkovi

sca6 na NIH/UW GeneTests

[Zhuchenko_1997-1] Zhuchenko O, Bailey J, Bonnen P, Ashizawa T, Stockton D, Amos C, Dobyns W, Subramony S, Zoghbi H, Lee C (1997). "Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the alpha 1A-voltage-dependent calcium channel". Nat Genet. 15 (1): 62–9. doi:10.1038/ng0197-62. PMID 8988170. S2CID 9116828. CS1 održavanje: nepreporučeni parametar (link)

[Ishikawa_1999-2] Ishikawa K, Fujigasaki H, Saegusa H, Ohwada K, Fujita T, Iwamoto H, Komatsuzaki Y, Toru S, Toriyama H, Watanabe M, Ohkoshi N, Shoji S, Kanazawa I, Tanabe T, Mizusawa H (1999). "Abundant expression and cytoplasmic aggregations of [alpha]1A voltage-dependent calcium channel protein associated with neurodegeneration in spinocerebellar ataxia type 6". Hum Mol Genet. 8 (7): 1185–93. doi:10.1093/hmg/8.7.1185. PMID 10369863.

[Toru_2000-3] Toru S, Murakoshi T, Ishikawa K, Saegusa H, Fujigasaki H, Uchihara T, Nagayama S, Osanai M, Mizusawa H, Tanabe T (2000). "Spinocerebellar ataxia type 6 mutation alters P-type calcium channel function". J Biol Chem. 275 (15): 10893–8. doi:10.1074/jbc.275.15.10893. PMID 10753886.

[Wan_2005-4] Wan J, Khanna R, Sandusky M, Papazian D, Jen J, Baloh R (2005). "CACNA1A mutations causing episodic and progressive ataxia alter channel trafficking and kinetics". Neurology. 64 (12): 2090–7. doi:10.1212/01.WNL.0000167409.59089.C0. PMID 15985579. S2CID 5679518.

[Tonelli_2006-5] Tonelli A, D'Angelo M, Salati R, Villa L, Germinasi C, Frattini T, Meola G, Turconi A, Bresolin N, Bassi M (2006). "Early onset, non fluctuating spinocerebellar ataxia and a novel missense mutation in CACNA1A gene". J Neurol Sci. 241 (1–2): 13–7. doi:10.1016/j.jns.2005.10.007. PMID 16325861. S2CID 36806418.

[Alonso_2003-6] Alonso I, Barros J, Tuna A, Coelho J, Sequeiros J, Silveira I, Coutinho P (2003). "Phenotypes of spinocerebellar ataxia type 6 and familial hemiplegic migraine caused by a unique CACNA1A missense mutation in patients from a large family". Arch Neurol. 60 (4): 610–4. doi:10.1001/archneur.60.4.610. hdl:10400.16/349. PMID 12707077.

[Kors_2004-7] Kors E, Vanmolkot K, Haan J, Kheradmand Kia S, Stroink H, Laan L, Gill D, Pascual J, van den Maagdenberg A, Frants R, Ferrari M (2004). "Alternating hemiplegia of childhood: no mutations in the second familial hemiplegic migraine gene ATP1A2". Neuropediatrics. 35 (5): 293–6. doi:10.1055/s-2004-821082. PMID 15534763.

[Riess_1997-8] Riess O, Schöls L, Bottger H, Nolte D, Vieira-Saecker A, Schimming C, Kreuz F, Macek M, Krebsová A, Klockgether T, Zühlke C, Laccone F (1997). "SCA6 is caused by moderate CAG expansion in the alpha1A-voltage-dependent calcium channel gene". Hum Mol Genet. 6 (8): 1289–93. doi:10.1093/hmg/6.8.1289. PMID 9259275.

[Schols_1997-9] Schöls L, Amoiridis G, Büttner T, Przuntek H, Epplen J, Riess O (1997). "Autosomal dominant cerebellar ataxia: phenotypic differences in genetically defined subtypes?". Ann Neurol. 42 (6): 924–32. doi:10.1002/ana.410420615. PMID 9403486. S2CID 32742844.

[Watanabe_1998-10] Watanabe H, Tanaka F, Matsumoto M, Doyu M, Ando T, Mitsuma T, Sobue G (1998). "Frequency analysis of autosomal dominant cerebellar ataxias in Japanese patients and clinical characterization of spinocerebellar ataxia type 6". Clin Genet. 53 (1): 13–9. doi:10.1034/j.1399-0004.1998.531530104.x. PMID 9550356.

[Storey_2000-11] Storey E, du Sart D, Shaw J, Lorentzos P, Kelly L, McKinley Gardner R, Forrest S, Biros I, Nicholson G (2000). "Frequency of spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, 6, and 7 in Australian patients with spinocerebellar ataxia". Am J Med Genet. 95 (4): 351–7. doi:10.1002/1096-8628(20001211)95:4<351::AID-AJMG10>3.0.CO;2-R. PMID 11186889.

[Sinke_2001-12] Sinke R, Ippel E, Diepstraten C, Beemer F, Wokke J, van Hilten B, Knoers N, van Amstel H, Kremer H (2001). "Clinical and molecular correlations in spinocerebellar ataxia type 6: a study of 24 Dutch families". Arch Neurol. 58 (11): 1839–44. doi:10.1001/archneur.58.11.1839. PMID 11708993.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]