STRC
Stereocilin je protein koji je kod ljudi kodiran genom STRC.[5][6][7]
| STRC | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatori | |||||||||||||||||||||||||
| Aliasi | STRC | ||||||||||||||||||||||||
| Vanjski ID-jevi | OMIM: 606440 MGI: 2153816 HomoloGene: 15401 GeneCards: STRC | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ortolozi | |||||||||||||||||||||||||
| Vrste | Čovjek | Miš | |||||||||||||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||||||||||||
| Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (mRNK) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (bjelančevina) | |||||||||||||||||||||||||
| Lokacija (UCSC) | Chr 15: 43.6 – 43.62 Mb | Chr 2: 121.19 – 121.22 Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed pretraga | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Wikipodaci | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Verpy et al (2001) identificirali su STRC gen na hromosomu 15, sekvenca q15, unutar regije kandidata za DFNB16. Nalazi se u složenoj genomskoj regiji koju karakterizira velika duplikacija segmenta koja uključuje pseudogen STRC sa kodiranom sekvencom koja je konzervirana 99,6% (sažetak Frances et al., 2012). Gen STRC sadrži 29 egzona, koji obuhvataju približno 19 kb, i tandemsko je dupliciran, s tim što je kodirajuća sekvenca druge kopije prekinuta stop kodonom u egzonu 20. Dvije kopije su u orijentaciji od telomere do centromere, međusobno udaljene manje od 100 kb. Gen STRC kodira stereocilin, veliki vanćelijski strukturni protein koji se nalazi u stereocilijama spoljnih trepljastih ćelija u unutrašnjem uhu. Povezan je s vodoravnim gornjim konektorima i krunicama za pričvršćivanje tektorne membrane koji su važni za pravilnu koheziju i pozicioniranje stereocilijskih vrhova.
Ovaj gen kodira protein koji je povezan sa snopom treplji senzornih ćelija u unutrašnjem uhu. Snop cilija sastoji se od krutih mikrovila zvanih stereocilije i uključen je u mehanorecepciju zvučnih talasa. Ovaj gen je dio tandemske duplikacije na hromosomu 15.; druga kopija je pseudogen. Mutacije u ovom genu uzrokuju autosomno recesivnu nesindromsku gluhoću.[7]
Kloniranje i ekspresija
urediDa bi identificirali gene mutirane u nasljednoj gluhoći, Verpy et al. (2001) razvili su pristup genu kandidatu zasnovan na identifikaciji gena koji su specifično ili preferencijalno eksprimirani u unutrašnjem uhu. Identificirali su mišji klon izveden iz vestibulske biblioteke, koji je bio homologan sa nekoliko ljudskihih genomskih klonova izvedenih iz 15q15 hromosomske regije, unutar lokusa za DFNB16. Ljudski STRC protein sastoji se od 1.809 aminokiselina i sadrži navodni signalni peptid i nekoliko hidrofobnih segmenata. Koristeći imunohistoobilježavanje, Verpy et al. (2001) pokazali su da se u mišjem unutrašnjem uhu stereocilin eksprimira samo u čulnim trepljastim ćelijama i povezan je sa stereocilijom, ukočenim mikrovilima koje čine strukturu za mehanorecepciju zvučne stimulacije.
Molekulska genetika
urediAutosomno recesivna gluhoća 16
urediU pogođenim članovima srodničke pakistanske porodice s autosomno recesivnom nesindromskom senzorineurvnom gluvoćom-16 (DFNB16; 603720), Verpy et al (2001) identificirali su homozigotnu trunciju u genu STRC. Pogođeni članovi francuske porodice s poremećajem bili su heterozigotni za mutaciju pomicanja okvira i veliku deleciju u kopiji gena STRC koji sadrži 29 kodirajućih egzona.
Francey et al. (2012) koristili su tri različite platforme genotipiziranih sekvenci i Sangerovo sekvenciranje za analizu 659 GJB2 negativnih mutacija dječjih probanda sa senzorinervnim gubitkom sluha. Koristeći i podatke o genotipizaciji niza podataka i podatke o sekvenciranju, autori su identificirali 17 STRC delecija, uključujući sedam homozigotnih i devet heterozigotnih delecija; sa podacima o sekvenciranju kod samo dva pacijenta, identificirali su jednu heterozigotnu deleciju. Nakon sekvenciranja za tačkaste mutacije, otkrili su da šest od devet probanda sa heterozigotnom delecijom nose novu varijantu u STRC genu. Analizom roditelja, potvrđeno je da su četiri varijante na trans alelu. Svi pacijenti sa bialelnim STRC promjenama imali su blagi do umjereni gubitak sluha. Nalazi sugeriraju da bi STRC mogao često doprinijeti nesindromskom senzorinervnom gubitku sluha. Funkcionalne studije delecija i varijanti nisu izvedene.
U četvero nepovezane djece s DFNB16, Vona et al. (2015) utvrdili su dvoalelne promjene u genu STRC. Tri pacijenta su bila heterozigotna u vezi s delecijomm gena i navodnom mutacijom patogene tačke, a jedanje bio heterozigotni u odnosu na dvije navodne mutacije patogenih tačaka. Funkcionalne studije varijanti nisu izvedene. Pacijenti su odabrani iz veće kohorte od 94 GJB2 (121011) / GJB6 negativnih pedijatrijskih pacijenata sa senzorinervnim gubitkom sluha koji su bili podvrgnuti genetičkoj analizi. Naglasili su poteškoće u tehničkom otkrivanju, procjeni i interpretaciji delecija i mutacija u genu STRC.
Sindrom gluhoće i neplodnosti
urediDgany et al (2002) izvijestili su o francuskoj porodici u kojoj su 56-godišnji muškarac i njegova dva brata patili od kongenitalne dieritropoietske anemije tipa I (CDA1), astenoteratozoospermije i nesindromne gluhoće. Identificirali su homozigotnost i mutacije unutar gena kodanina (N598S) kao uzroka CDA tipa I.[8] Avidan et al. (2003) otkrili su da su troje braće I sestara također homozigotni za deleciju od približno 70 kb u hromosomu 15q15, čime je uklonjen čitav gen stereocilina i skraćen gen CATSPER2 (607249). Sugeriraju da nedostatak funkcionalnog stereocilina, koji je mutiran u nesindromskoj senzorinervnoj gluhoći, i CATSPER2, naponski usmjereni kationski kanal eksprimiran isključivo u spermatozoidima, mogu objasniti fenotipski opaženu gluhoću i mušku neplodnost.
U tri srodničke iranske porodice koje su razdvajale nesindromsku gluhoću i neplodnost muškaraca, Zhang et al. (2007) identificirali su deletiranu regiju od otprilike 100 kb na hromosomu 15q15.3, koja uključuje KIAA0377, CKMT1B, STRC i CATSPER2. Porodice nisu imale identične delecije, a analiza haplotipa pokazala je nisu imale zajedničkog pretka; autori su primijetili da veliko tandemsko ponavljanje na hromosomu 15q15.3 čini sklonim preuređivanju. Smatraju da je fenotip gubitka sluha u ovim porodicama bio sličan audioprofilima kao kod DFNB16, sugerirajući da je delecija STRC uzročno povezana sa njihovom gluhoćom.[9]
Vona et al. (2015) prijavili su tri pacijenta, uključujući dva dječaka i djevojčicu, s pojavom senzorinervne gluhoće između rođenja i ranog djetinjstva. Svi su imali homozigotne delecije gena STRC i CATSPER2. Svi su bili u pretpubertetskom razdoblju u vrijeme studije i nisu procijenjeni na plodnost. Jedan dječak imao je dodatne urođene abnormalnosti i komorbiditete, koji su vjerovatno bili nezavisni od gluhoće. Pacijenti su poticali iz veće kohorte od 94 GJB2 / GJB6 negativnih pedijatrijskih pacijenata sa senzorineuralnim gubitkom sluha koji su podvrgnuti genetičkoj analizi.[10]
Životinjski model
urediVerpy et al. (2008) otkrili su stereocilin u saradnji sa vodoravnim gornjim konektorima, bočnim vezama koje se spajaju sa susjednim stereocilijima unutar snopa vanjskih ćelijskih treplji. Autori su otkrili da ove veze nisu postojale kod stereocilin-nultih mutiranih miševa, koji su progresivno postajali gluhi. Na početku dovbijanja sluha, međutim, njihova pužnična osjetljivost i podešavanje frekvencije bili su gotovo normalni, iako je maskiranje bilo znatno smanjeno i potpuno su izostala i zvučna i električna izobličenja. Iz ove jedinstvene funkcionalne situacije, zaključili su da je glavni izvor pužničnih izobličenja talasnih krutosti snopa trepljui, ovisnih o skretanju koji proizlaze iz ograničenja nametnutih vodoravnim gornjim konektorima, a ne iz suštinskog nelinearnog ponašanja kanala mehanoelektričnog pretvarača.[11][12]
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000242866 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000033498 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Verpy E, Masmoudi S, Zwaenepoel I, Leibovici M, Hutchin TP, Del Castillo I, Nouaille S, Blanchard S, Laine S, Popot JL, Moreno F, Mueller RF, Petit C (Nov 2001). "Mutations in a new gene encoding a protein of the hair bundle cause non-syndromic deafness at the DFNB16 locus". Nat Genet. 29 (3): 345–9. doi:10.1038/ng726. PMID 11687802.
- ^ Campbell DA, McHale DP, Brown KA, Moynihan LM, Houseman M, Karbani G, Parry G, Janjua AH, Newton V, al-Gazali L, Markham AF, Lench NJ, Mueller RF (Feb 1998). "A new locus for non-syndromal, autosomal recessive, sensorineural hearing loss (DFNB16) maps to human chromosome 15q21-q22". J Med Genet. 34 (12): 1015–7. doi:10.1136/jmg.34.12.1015. PMC 1051155. PMID 9429146.
- ^ a b "Entrez Gene: STRC stereocilin".
- ^ Dgany, O., Avidan, N., Delaunay, J., Krasnov, T., Shalmon, L., Shalev, H., Eidelitz-Markus, T., Kapelushnik, J., Cattan, D., Pariente, A., Tulliez, M., Cretien, A., and 13 others. Congenital dyserythropoietic anemia type I is caused by mutations in codanin-1. Am. J. Hum. Genet. 71: 1467-1474, 2002. PubMed: 12434312
- ^ Zhang, Y., Malekpour, M., Al-Madani, N., Kahrizi, K., Zanganeh, M., Lohr, N. J., Mohseni, M., Mojahedi, F., Daneshi, A., Najmabadi, H., Smith, R. J. H. Sensorineural deafness and male infertility: a contiguous gene deletion syndrome. J. Med. Genet. 44: 233-240, 2007. Note: Erratum: J. Med. Genet. 44: 544 only, 2007. PubMed: 17098888
- ^ Vona, B., Hofrichter, M. A. H., Neuner, C., Schroder, J., Gehrig, A., Hennermann, J. B., Kraus, F., Shehata-Dieler, W., Klopocki, E., Nanda, I., Haaf, T. DFNB16 is a frequent cause of congenital hearing impairment: implementation of STRC mutation analysis in routine diagnostics. Clin. Genet. 87: 49-55, 2015. PubMed : 26011646
- ^ Verpy, E., Masmoudi, S., Zwaenepoel, I., Leibovici, M., Hutchin, T. P., Del Castillo, I., Nouaille, S., Blanchard, S., Laine, S., Popot, J.-L., Moreno, F., Mueller, R. F., Petit, C. Mutations in a new gene encoding a protein of the hair bundle cause non-syndromic deafness at the DFNB16 locus. Nature Genet. 29: 345-349, 2001. PubMed: 11687802
- ^ Verpy, E., Weil, D., Leibovici, M., Goodyear, R. J., Hamard, G., Houdon, C., Lefevre, G. M., Hardelin, J.-P., Richardson, G. P., Avan, P., Petit, C. Stereocilin-deficient mice reveal the origin of cochlear waveform distortions. Nature 456: 255-258, 2008. PubMed: 18849963
Dopunska lieratura
uredi- Bitner-Glindzicz M (2002). "Hereditary deafness and phenotyping in humans". Br. Med. Bull. 63: 73–94. doi:10.1093/bmb/63.1.73. PMID 12324385.
- Zody MC, Garber M, Sharpe T, et al. (2006). "Analysis of the DNA sequence and duplication history of human chromosome 15". Nature. 440 (7084): 671–5. doi:10.1038/nature04601. PMID 16572171.
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, et al. (2004). "Complete sequencing and characterization of 21,243 full-length human cDNAs". Nat. Genet. 36 (1): 40–5. doi:10.1038/ng1285. PMID 14702039.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073/pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
- Jovine L, Park J, Wassarman PM (2003). "Sequence similarity between stereocilin and otoancorin points to a unified mechanism for mechanotransduction in the mammalian inner ear". BMC Cell Biol. 3: 28. doi:10.1186/1471-2121-3-28. PMC 139993. PMID 12445334.
- Villamar M, del Castillo I, Valle N, et al. (2000). "Deafness locus DFNB16 is located on chromosome 15q13-q21 within a 5-cM interval flanked by markers D15S994 and D15S132". Am. J. Hum. Genet. 64 (4): 1238–41. doi:10.1086/302321. PMC 1377853. PMID 10090914.
Šablon:Epitelni proteini Šablon:Ostali proteini ćelijske membrane