Adrenokortikotropni hormon
Adrenokortikotropni hormon (ACTH) ili adrenokortikotropin, kortikotropin je polipeptidni tropni hormon kojeg proizvodi i luči prednji režanj hipofize. Relativna molekulska masa mu oko 4540 Da. Regulira rad kore nadbubrežnih žlijezda, a lučenje se izrazito povećava u stresnim situacijama. Za medicinske potrebe, industrijski se izolira iz svinjske hipofize. Upotrebljava se za liječenje bolesti nadbubrežnih žlijezda, raznih upalnih bolesti (npr. bolesti zglobova) i u veterinarskoj praksi.
Adrenokortikotropni hormon | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatori | |||||||
| Simbol | ACTH | ||||||
| DrugBank | |||||||
| NCBI gen | 5443 | ||||||
| HGNC | 9201 | ||||||
| OMIM | 176830 | ||||||
| RefSeq | NM_000939 | ||||||
| UniProt | P01189 | ||||||
| Ostali podaci | |||||||
| Lokus | Hrom. 2 p23 | ||||||
| |||||||
ACTH je segment mnogo većeg molekula prohormona glikoproteina koji se naziva proopiomelanokortin (POMC), pa ima iste fizičkohemijske performanse kao i njegov prekursor (uporedi infoboksove). POMC sintetiraju kortikotrofi prednjeg režnja hipofize koji čine oko 10 posto žlijezde. Molekula se dijeli na nekoliko biološki aktivnih polipeptida kada se iz kortikotrofa otpuštaju sekretorne granule. Među tim polipeptidima je i ACTH, čije je glavno delovanje stimulisanje rasta i lučenje ćelija nadbubrežne kore. Uz to, hormon uzrokuje porast pigmentacije kože. Ostali polipeptidi dobiveni iz POMC uključuju hormon koji stimulira melanocite (alfa- i beta-melanotropin), koji povećava pigmentaciju kože; beta-lipotropin, koji potiče oslobađanje masnih kiselina iz masnog tkiva; mali fragment ACTH-a za koji se misli da poboljšava memoriju; i beta-endorfin, koji suzbija bol.[1]
Upotrebljava se i kao lijek i dijagnostičko sredstvo. ACTH je važna komponenta hipotalamusno-hipofizno-nadbubrežne osovine i često se proizvodi kao odgovor na biološki stres (zajedno s njegovim prekursatorom kortikotropin-oslobađajućim hormonom iz hipotalamusa). Glavni efekti su mu povećana proizvodnja i oslobađanje kortizola iz kore nadbubrežne žlijezde. ACTH je također povezan sa circirkadijskim ritmom u mnogim organizmima.[2]
Manjak ACTH znak je sekundarne nadbubrežne insuficijencije (potisnuta proizvodnja ACTH zbog oštećenja hipofize ili hipotalamusa hipopituitarizam) ili tercijarne insuficijencije nadbubrežne žlijezde. (bolest hipotalamusa, sa smanjenjem oslobađanja kortikopin-oslobađajućeg hormona (CRH)). Suprotno tome, hronično povišeni nivoi ACTH nastaju upri primarnoj nadbubrežnoj insuficijenciji (npr. Addisonova bolest) kada je proizvodnja kortizola nadbubrežne žlijezde hronično deficitarna. Kod Cushingove bolesti uzrok je povišena razina ACTH (iz prednjeg režnja hipofize) i viška kortizola (hiperkortizolizam) – ova konstalacija znakova i simptoma poznata je kao Cushingov sindrom. Ovaj sindrom takođe može biti rezultat povećane koncentracije kortikosteroida izlučenih benignim i malignim tumorima. Bolest se javlja i u rijetkim slučajevima kada nivo ACTH nije povišen; smatra se da hiperplaziju uzrokuju autoantitijela na ACTH receptore.
Proizvodnja i regulacija
urediPOMC, ACTH i β-lipotropin izlučuju se iz kortikotropa u prednjeg režnja hipofize (ili adenohipofiza), kao odgovor na kortikotropin-oslobađajući hormon (CRH) kojeg oslobađa hipotalamus.[3] ACTH se sintetiše iz preopiomelanokortina (pre-POMC). Uklanjanje signala peptidnim putem translacije proizvodi 241-aminokiselinski polipeptid POMC, koji prolazi niz post-translacijskih modifikacija kao što su fosforilacija i glikolizacija, prije nego što se proteolitski razlaže enzimpm endopeptidaza da bi nastali različiti fragmenti polipeptida s različitom fiziološkom aktivnošću. Ovi fragmenti uključuju:[4]
| Polipeptidni fragment | Drugi naziv | Skraćenica | Aminokiselinski ostaci |
|---|---|---|---|
| NPP | NPP | 27–102 | |
| Melanotropin gama | γ-MSH | 77–87 | |
| Potencijalni peptid | 105–134 | ||
| Kortikotropin | Adrenokortikotropni hormon | ACTH | 138–176 |
| Melanotropin afa | Melanocit-stimulirajući hormon | α-MSH | 138–150 |
| Kortikotropinoliki intermedjarni peptid | CLIP | 156–176 | |
| Lipotropin beta | β-LPH | 179–267 | |
| Lipotropin gama | γ-LPH | 179–234 | |
| Melanotropin beta | β-MSH | 217–234 | |
| Beta-endorfin | 237–267 | ||
| Met-enkefalin | 237–241 |
Da bi se reguliralo izlučivanje ACTH, mnoge tvari izlučene unutar ove osovine pokazuju polagano / srednje i brzo povratno djelovanje. Glukokortikoidi mogu inhibirati lučenje CRH iz hipotalamusa, što zauzvrat smanjuje sekreciju ACTH-a iz prednjeg režnja hipofize. Glukokortikoidi mogu takođe inhibirati brzinu transkripcija gena POMC i sintezu peptida. Potonji je primjer sporog ciklusa povratnih sprega koji radi u redoslijedu od nekoliko sati do dana, dok prvi radi po redoslijedu u minutama.
Struktura
urediACTH se sastoji od 39 aminokiselina, od kojih se prvih 13 (računajući od N-kraja) može otcijepiti da bi se formirao α-melanocit-stimulirajući hormon (α-MSH). (Ova uobičajena struktura odgovorna je za pretjerano preplanuće kože u Addisonovoj bolesti.) Nakon kratkog vremenskog razdoblja, ACTH se cijepa na α – melanocit-stimulirajući hormon (α-MSH) i CLIP, peptid nepoznate aktivnosti kod ljudi.
Funkcija
urediACTH stimulira izlučivanje glukokortikoidnih steroidnih hormona iz ćelija kore nadbubrežne žlijezde, posebno u zona fasciculata nadbubrežnih žlijezda. ACTH deluje vezanjem na površinu ćelije ACTH receptora, koji su locirani prvenstveno na adrenokortikalnim ćelijama kori nadbubrežne žlijezde. ACTH receptor je G-protein spregnuti receptor.[7] Nakon vezivanja liganda, receptor prolazi konformacijske promjene koje stimuliraju enzim adenililciklaza, što dovodi do povećanja unutarćelijskog cAMP-a[8] i kasnije aktivacije kinaze A. ACTH utiče na lučenje steroidnih hormona i pomoću brzih kratkoročnih mehanizama koji se odvijaju u roku od nekoliko minuta i sporijim dugoročnim aktivnostima. Brze akcije ACTH uključuju stimulaciju isporuke holesterola u mitohondrijama u kojima se nalazi enzim P450scc. P450scc katalizira prvi korak steroidogeneze koji cijepa bočni lanac holesterola. ACTH također stimulira unos lipoproteina u korteksne ćelije. To povećava bioraspoloživost holesterola u ćelijama kore nadbubrežne žlijezde.
Dugoročno djelovanje ACTH uključuje stimulaciju transkripcije gena koji kodiraju steroidogene enzime, posebno P450scc, steroid 11β-hidroksilazu i njihove povezane proteine za prijenos elektrona.[8] Taj se učinak primjećuje tokom više sati.[9] These actions are probably necessary to supply the enhanced energy needs of adrenocortical cells stimulated by ACTH.[9]
ACTH receptori van nadbubrežne žlijezde
urediKao što je gore navedeno, ACTH je produkt razgradnje prohormona, proopiomelanokortina (POMC), koji također proizvodi i druge hormone uključujući α-MSH, a stimulira proizvodnju melanina. Porodica povezanih receptora posreduje delovanje ovih hormona, porodica MCR ili melanokortinski receptor. |Oni uglavnom nisu povezani sa hipofizno – nadbubrežnom osovinom. ACTH-receptor je MC2R. Iako ima presudnu funkciju u regulaciji funkcija nadbubrežne žlijezde, ispoljava se i drugdje u tijelu, tačnije u osteoblastima koji su odgovorni za stvaranje nove kosti, što je neprekidan i visoko reguliran proces u tijelima kičmenjaka koji udišu zrak.[10] Ekspresiju funkcije MC2R na osteoblastima otkrili su Isales et al, 2005.[11] Od tog vremena, dokazano je da odgovor ćelija koje formiraju kosti sa ACTH uključuje proizvodnju VEGF, kao što to čini i u nadbubrežni. Taj je odgovor možda je važan u održavanju preživljavanja osteoblasta pod određenim uvjetima.[12] Ako je ovo fiziološki važno, vjerojatno funkcionira u uvjetima kratkotrajne ili isprekidane signalizacije ACTH-a, jer se kontinuiranim izlaganjem osteoblasta ACTH-u efekt izgubio za nekoliko sati.
Historija
urediDok je radila na svojoj disertaciji, Evelyn M. Anderson otkrila je ACTH sa Jamesom Bertramom Collipom i Davidom Landsborough Thomsonom, a u radu objavljenom 1933. objasnila je njegovu funkciju u tijelu.[13][14]
Aktivni sintetski oblik ACTH, koji se sastoji od prve 24 aminokiseline nativnog ACTH-a, prvi je napravio Klaus Hofmann na University of Pittsburgh.[15]
Pridružena stanja
uredi- Hipofizna bolest, žlijezda koja proizvodi, između ostalog, hormon ACTH
- Hipopituitarizam, premaleno lučenje ACTH u hipofizi, što dovodi do sekundarne insuficijencije nadbubrežne supstance (oblik hipokortizma)
- Addisonova bolest, primarna insuficijencija nadbubrežne žlijezde (drugi oblik hipokortizma)
- Cushingov sindrom, nedostatno lučenje, jedan od uzroka je hipersekrecija ACTH
- Karcinom malih ćelija, čest uzrok ektopnog lučenja ACTH
- Kongenitalna adrenalna hiperplazija, bolesti nastale djelovanjem kortizola
- Nelsonov sindrom, brzo uvećanje hipofize koja proizvodi ACTH nakon uklanjanja obje nadbubrežne žlijezde
- Adrenoleukodistrofija, može biti praćena adrenalnom insuficijencijom
- Westov sindrom ("infantilni grčevi"), bolest gde se ACTH koristi kao terapija
- Sindrom postorgazmične bolesti (POIS), proizvodnjom tirozin-hidroksilaza i dopamin β-hidroksilaza, dva enzima koja sadrže biohemijski mehanizam pomoću kojeg se proizvode norepinefrin i epinefrin.
Reference
uredi- ^ Morton IK, Hall JM (6. 12. 2012). Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer Science & Business Media. str. 84–. ISBN 978-94-011-4439-1.
- ^ Dibner C, Schibler U, Albrecht U (2010). "The mammalian circadian timing system: organization and coordination of central and peripheral clocks" (PDF). Annual Review of Physiology. 72: 517–49. doi:10.1146/annurev-physiol-021909-135821. PMID 20148687.
- ^ "Adrenocorticotropic Hormone (ACTH)". Arhivirano s originala, 22. 5. 2023. Pristupljeno 27. 8. 2020.
- ^ "Pro-opiomelocortin precursor". Pristupljeno 8. 4. 2013.
- ^ Yalow RS, Glick SM, Roth J, Berson SA (novembar 1964). "Radioimmunoassay of human plasma acth". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 24 (11): 1219–25. doi:10.1210/jcem-24-11-1219. PMID 14230021.
- ^ PROOPIOMELANOCORTIN; NCBI --> POMC Retrieved on September 28, 2009
- ^ Raikhinstein M, Zohar M, Hanukoglu I (februar 1994). "cDNA cloning and sequence analysis of the bovine adrenocorticotropic hormone (ACTH) receptor". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1220 (3): 329–32. doi:10.1016/0167-4889(94)90157-0. PMID 8305507.
- ^ a b Hanukoglu I, Feuchtwanger R, Hanukoglu A (novembar 1990). "Mechanism of corticotropin and cAMP induction of mitochondrial cytochrome P450 system enzymes in adrenal cortex cells" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 265 (33): 20602–8. PMID 2173715.
- ^ a b Raikhinstein M, Hanukoglu I (novembar 1993). "Mitochondrial-genome-encoded RNAs: differential regulation by corticotropin in bovine adrenocortical cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (22): 10509–13. Bibcode:1993PNAS...9010509R. doi:10.1073/pnas.90.22.10509. PMC 47806. PMID 7504267.
- ^ Isales CM, Zaidi M, Blair HC (mart 2010). "ACTH is a novel regulator of bone mass". Annals of the New York Academy of Sciences. 1192 (1): 110–6. Bibcode:2010NYASA1192..110I. doi:10.1111/j.1749-6632.2009.05231.x. PMID 20392225.
- ^ Zhong Q, Sridhar S, Ruan L, Ding KH, Xie D, Insogna K, Kang B, Xu J, Bollag RJ, Isales CM (maj 2005). "Multiple melanocortin receptors are expressed in bone cells". Bone. 36 (5): 820–31. doi:10.1016/j.bone.2005.01.020. PMID 15804492.
- ^ Zaidi M, Sun L, Robinson LJ, Tourkova IL, Liu L, Wang Y, Zhu LL, Liu X, Li J, Peng Y, Yang G, Shi X, Levine A, Iqbal J, Yaroslavskiy BB, Isales C, Blair HC (maj 2010). "ACTH protects against glucocorticoid-induced osteonecrosis of bone". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (19): 8782–7. Bibcode:2010PNAS..107.8782Z. doi:10.1073/pnas.0912176107. PMC 2889316. PMID 20421485.
- ^ Johnstone R (2003). "A sixty-year evolution of biochemistry at McGill University" (PDF). Scientia Canadensis. 27: 27–84. doi:10.7202/800458ar. PMID 16116702.
- ^ Collip JB, Anderson E, Thomson DL (12. 8. 1933). "The adrenotropic hormone of the anterior pituitary lobe". The Lancet. 222 (5737): 347–348. doi:10.1016/S0140-6736(00)44463-6.
- ^ "Simulated ACTH". Time. 12. 12. 1960. Arhivirano s originala, 21. 7. 2013. Pristupljeno 27. 8. 2020.
Vanjski linkovi
uredi- Adrenocorticotropic Hormone na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
