Proopiomelanokortin

Neuropeptidni opioidi

Obrasci ekspresije gena POMC
Neuropeptidni opioidi; Obrasci ekspresije gena POMC
Identifikatori
Simbol	Op_neuropeptide
Ostali podaci
Lokus	Hrom. 2 [https://omim.org/search/?index=geneMap&search=2p2p23.3; početak: 25,160,853 bp; kraj: 25,168,903 bp p2p23.3; početak: 25,160,853 bp; kraj: 25,168,903 bp{{{lokus_dopunski_podaci}}}]

Proopiomelanokortin (POMC) je prekursor polipeptida, sa 241 aminokiselinskim oststkom. POMC se sintetizira u kortičotrofima prednjem režnju hipofize, od polipeptidnog prekursora pre-proopiomelanokortina (pre-POMC). Ovaj prekursor je dug građen od 285 aminokiselina, uklanjanjem sekvence od 44 aminokiselinska peptida tokom translacije. POMC je dio centralnog melanokortinskog sistema.

Funkcija

Da bi se stvorilo više peptidnih hormona, POMC se prethodno presijeca (cijepa). Svaki od ovih peptida je upakovan u velike guste jezgre vezikula koje se iz ćelija oslobađaju egzocitozom, kao odgovor na odgovarajuću stimulaciju:

α-MSH proizvedeni u neuronima u venztomedijalnim jedrima ima važnu ulogu u regulaciji apetita (stimulacija POMC neurona rezultira u sitosti).+^[1]) i spolno ponašanje, dok se α-MSH luči iz srednjeg režnja hipofize regulira kretanje melanina koji je proizveden u kožnim melanocitima.
ACTH je peptidni hormon koji regulira izučivanje glukokortikoida iz kore nadbubrežne kore.
β-endorfin i [[met-enkefalin] su endogeni opioidni peptidi sa širokim djelovanjem u mozgu.

Sinteza

Gen POMC nalazi se na hromosomskoj poziciji 2p23.3, a eksprimira se i u prednjem i u srednjem režnju hipofize. Ovaj gen kodira sintezu prekursora polipeptidnog hormona sa 285 aminokiselina koji prolazi ekstenzivnu, tkivno-specifičnu, posttranslacijsku obradu odvajanjem subtilizinu sličnim enzimima, poznatim kao prohormoske konvertaze. Kodirani protein sintetizira se uglavnom u kortikotrofnim ćelijama prednjem režnju hipofize, gdje se koriste četiri mjesta cijepanja; adrenokortikotropin (ACTH), neophodan za normalnu steroidogenezu i održavanje normalne nadbubrežne težine, a β-lipotropini su glavni krajnji proizvodi. Međutim, postoji najmanje osam potencijalnih mjesta cijepanja unutar polipeptidnog prekursora i, ovisno o tipu tkiva i dostupnih konvertazama, obrada može dati čak deset biološki aktivnih peptida uključenih u različite ćelijske funkcije. Mjesta cijepanja sastoje se od nizova Arg-Lys, Lys-Arg ili Lys-Lys. Enzimi odgovorni za preradu POMC peptida uključuju prohormon konvertaza 1 (PC1), prohormona konvertaza 2 (PC2), karboksipeptidaza E (CPE), peptidil α -amidirajuća monooksigenaza (PAM), N - acetiltransferaza (N-AT) i prolilkarboksipeptidaza (PRCP).

Prerada POMC uključuje glikozilacije, acetilacije i ekstenzivno proteolitko cijepanje na mjestima koja pokazuju da sadrže regije osnovnih proteinskih sekvenci. Međutim, proteaze koje prepoznaju ta mjesta cijepanja su specifične za tkivo. U nekim tkivima, uključujući hipotalamus, placentu i epitel, mogu se koristiti sva mesta cijepanja, što stvara peptide sa ulogama u boli i energiji homeostaze, stimulaciji melanocita i imunskoj modulaciji. Uključuju nekoliko različitih melanotropina, lipotropina i endorfina koji su sadržani u adrenokortikotropinu i peptidnom β-lipotropinu.

Sintetiziraju ga:

Kortikotropne ćelije prednjeg režnja hipofize ;
Melanotropne ćelije srednjeg režnja hipofize;
Neuroni u in arkuatnom (lučnom) jezgru hipotalamusa;^[2]
Manja grupa neurona u [[dorzomedijalni hipotalamus|dorzomedijalnom hipotalamusu] i moždanom deblu;
Melanociti u koži.

Regulacija fotoperiodom

Nivoi proopiomelanokortina (pomc), kod nekih životinja su indirektno regulirani fotoperiodom . Veže se sa svjetlosnim satima tokom dana i mijenja se kroz godišnja doba. Ta regulacija ovisi o putu tireoidnog hormona koji je direktno reguliran fotoperiodom. Primjer su sibirski hrčci koji doživljavaju fiziološke sezonske promjene ovisne o fotoperiodu. Tokom proljeća, kod ove vrste, kada ima više od 13 sati dnevne svjetlosti, jodtironin deiodinaza 2 (DIO2) podstiče pretvorbu prohormona tiroksina (T4) u aktivni hormon trijodtironin (T3), uklanjanjem atoma joda na spoljni prsten. Omogućuje da se T3 veže na receptor za tireoidni hormon (TR), koji se zatim veže na elemente odgovora tireoidnog hormona (TRE) u sekvenci DNK. Proksimalni promotorski niz pomc sadrži dva polumjesta tireoidnog receptora 1b (Thrb): TCC-TGG-TGA i TCA-CCT-GGA, što ukazuje da T3 može izravno regulirati transkripciju pomc-a. Iz tog razloga, tokom proljeća i početka ljeta, povećavaju se nivoi pomc-a, zbog povećanja nivoa T3.^[3]

Međutim, tpkom jeseni i zime, kada ima manje od 13 sati dnevne svjetlosti, jodtironin-desiodinaza 3 uklanja jodov atom koji pretvara tiroksin u neaktivni reverzni trijodtironin (rT3) ili aktivni trijodtironin pretvara u dijodtironin (T2). Slijedom toga, manje je T3, što blokira transkripciju pomc, smanjujući njegovu razinu tokom ovih sezona.^[4] .

Regulacija proopiomelanokortin putem fotoperioda i tireoidnih hormona

Uticaji fotoperioda na relevantne slične biološke endokrine promjene koje pokazuju modifikacije regulacije hormona štitnjače kod ljudi još uvijek nisu dovoljno dokumentirani.

Izvedenice

Velika molekula POMC izvor je nekoliko važnih biološki aktivnih tvari. POMC se može enzimski razložiti na sljedeće peptide:

N- terminalni peptid proopiomelanokortina (NPP, ili pro-γ-MSH)
α-Melanotropin (α-Melanocit-stimulirajući hormon ili α-MSH)
β-Melanotropin (β-MSH)
γ-Melanotropin (γ-MSH)
𝛿-Melanocit-stimulirajući hormon (𝛿-MSH, kod ajkula^[5])
ε-Melanocyte-Stimulating Hormone (ε-MSH, present in some teleosts ^[6])
Kortikotropin (Adrenokortikotropni hormon ili ACTH)
Intermedatni peptid sličan kortikotropinu (CLIP)
β-lipotropin (β-LPH)
Gamma lipotropin (γ-LPH)
β-endorfin
Met-enkefalin

Iako je N-kraj 5 aminokiselina β-endorfina identičnan sekvenci [Met] enkefalin, generalno se ne misli da se β-endorfin pretvara u [Met] enkefalin.

Iako 5-aminokiselinski N-krajevi β-endorfine imaju identične sekvence, za [Met] enkephalin, se općenito ne misli da se β-endorfin pretvara u [Met] enkephalin. Umjesto toga, [Met] enkefalin se proizvodi iz vlastitog prekursora, proenkefalina A.

Proizvodnja β-MSH javlja se kod ljudi, ali ne i kod miševa ili pacov, zbog odsustva mjesta obrade enzima u glodarskom POMC-u.

Klinički značaj

Mutacije u ovom genu povezane su s ranim početkom gojaznosti, ^[7] adrenalnom insufijijencijom i pigmentacijom crvene kose.^[8]

Studija je zaključila da je polimorfizam povezan s višim nivoima insulina samo u pretilih bolesnika. Ovi nalazi podržavaju hipotezu da melanokortinski put može modilirati metabolizam glukoze u gojaznih osoba, što ukazuje na moguću interakcija gena i okoline. POMC varijanta može biti uključena u prirodu poligenske gojaznosti, pridonoseći vezi između dijabetesa tipa 2 i pretilosti.^[9]

Psi

Delecujska mutacija, uobičajena kod pasa rase labrador retriever i ogrličasti retriever povezana je s povećanim interesom za hranu i naknadnom gojaznošću .^[10]

Cilj lijekova

POMC se koristi kao meta za lijekove koji se koriste u liječenju pretilosti kod ljudi. Kombinacija bupropion i naltrexone djeluje preko hipotalamusnih POMC neurona na smanjenje apetita.^[11]

Dvoje ljudi sa nedostatkom POMC-a izliječeno je setmelanotidom, agonistom receptora melanokortin-4.^[12]

Interakcije

Proopiomelanokortin je pokazao interakciju sa receptorom melanina 4.^[13]^[14] Endogeni agonisti receptora melanokortina 4 uključuju α-MSH, β-MSH, γ-MSH i ACTH. Činjenica da su ovo svi proizvodi cijepanja POMC-a trebala bi sugerirati vjerojatne mehanizme ove interakcije.

Također pogledajte

Reference

^ Varela L, Horvath TL (December 2012). "Leptin and insulin pathways in POMC and AgRP neurons that modulate energy balance and glucose homeostasis". EMBO Reports. 13 (12): 1079–86. doi:10.1038/embor.2012.174. PMC 3512417. PMID 23146889.
^ Cowley MA, Smart JL, Rubinstein M, Cerdán MG, Diano S, Horvath TL, Cone RD, Low MJ (May 2001). "Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus" (PDF). Nature. 411 (6836): 480–4. Bibcode:2001Natur.411..480C. doi:10.1038/35078085. hdl:11336/71802. PMID 11373681.
^ Barrett P, Ebling FJ, Schuhler S, Wilson D, Ross AW, Warner A, et al. (August 2007). "Hypothalamic thyroid hormone catabolism acts as a gatekeeper for the seasonal control of body weight and reproduction". Endocrinology. 148 (8): 3608–17. doi:10.1210/en.2007-0316. PMID 17478556.
^ Bao R, Onishi KG, Tolla E, Ebling FJ, Lewis JE, Anderson RL, et al. (June 2019). "Genome sequencing and transcriptome analyses of the Siberian hamster hypothalamus identify mechanisms for seasonal energy balance". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 116 (26): 13116–13121. doi:10.1073/pnas.1902896116. PMC 6600942. PMID 31189592.
^ Dores RM, Cameron E, Lecaude S, Danielson PB (August 2003). "Presence of the delta-MSH sequence in a proopiomelanocortin cDNA cloned from the pituitary of the galeoid shark, Heterodontus portusjacksoni". General and Comparative Endocrinology. 133 (1): 71–9. doi:10.1016/S0016-6480(03)00151-5. PMID 12899848.
^ Harris RM, Dijkstra PD, Hofmann HA (January 2014). "Complex structural and regulatory evolution of the pro-opiomelanocortin gene family". General and Comparative Endocrinology. 195: 107–15. doi:10.1016/j.ygcen.2013.10.007. PMID 24188887.
^ Kuehnen P, Mischke M, Wiegand S, Sers C, Horsthemke B, Lau S, Keil T, Lee YA, Grueters A, Krude H (2012). "An Alu element-associated hypermethylation variant of the POMC gene is associated with childhood obesity". PLoS Genetics. 8 (3): e1002543. doi:10.1371/journal.pgen.1002543. PMC 3305357. PMID 22438814.
^ "POMC proopiomelanocortin". Entrez Gene.
^ Mohamed FE, Hamza RT, Amr NH, Youssef AM, Kamal TM, Mahmoud RA (2017). "Study of obesity associated proopiomelanocortin gene polymorphism: Relation to metabolic profile and eating habits in a sample of obese Egyptian children and adolescents". Egyptian Journal of Medical Human Genetics. 18 (1): 67–73. doi:10.1016/j.ejmhg.2016.02.009.
^ Raffan E, Dennis RJ, O'Donovan CJ, Becker JM, Scott RA, Smith SP, Withers DJ, Wood CJ, Conci E, Clements DN, Summers KM, German AJ, Mellersh CS, Arendt ML, Iyemere VP, Withers E, Söder J, Wernersson S, Andersson G, Lindblad-Toh K, Yeo GS, O'Rahilly S (May 2016). "A Deletion in the Canine POMC Gene Is Associated with Weight and Appetite in Obesity-Prone Labrador Retriever Dogs". Cell Metabolism. 23 (5): 893–900. doi:10.1016/j.cmet.2016.04.012. PMC 4873617. PMID 27157046.
^ Billes SK, Sinnayah P, Cowley MA (June 2014). "Naltrexone/bupropion for obesity: an investigational combination pharmacotherapy for weight loss". Pharmacological Research. 84: 1–11. doi:10.1016/j.phrs.2014.04.004. PMID 24754973.
^ Kühnen P, Clément K, Wiegand S, Blankenstein O, Gottesdiener K, Martini LL, Mai K, Blume-Peytavi U, Grüters A, Krude H (July 2016). "Proopiomelanocortin Deficiency Treated with a Melanocortin-4 Receptor Agonist". The New England Journal of Medicine. 375 (3): 240–6. doi:10.1056/NEJMoa1512693. PMID 27468060.
^ Yang YK, Fong TM, Dickinson CJ, Mao C, Li JY, Tota MR, Mosley R, Van Der Ploeg LH, Gantz I (December 2000). "Molecular determinants of ligand binding to the human melanocortin-4 receptor". Biochemistry. 39 (48): 14900–11. doi:10.1021/bi001684q. PMID 11101306.
^ Yang YK, Ollmann MM, Wilson BD, Dickinson C, Yamada T, Barsh GS, Gantz I (March 1997). "Effects of recombinant agouti-signaling protein on melanocortin action". Molecular Endocrinology. 11 (3): 274–80. doi:10.1210/me.11.3.274. PMID 9058374.

Dopunska literatura

Millington GW (May 2006). "Proopiomelanocortin (POMC): the cutaneous roles of its melanocortin products and receptors". Clinical and Experimental Dermatology. 31 (3): 407–12. doi:10.1111/j.1365-2230.2006.02128.x. PMID 16681590.
Millington GW (September 2007). "The role of proopiomelanocortin (POMC) neurones in feeding behaviour". Nutrition & Metabolism. 4: 18. doi:10.1186/1743-7075-4-18. PMC 2018708. PMID 17764572.
Bhardwaj RS, Luger TA (1994). "Proopiomelanocortin production by epidermal cells: evidence for an immune neuroendocrine network in the epidermis". Archives of Dermatological Research. 287 (1): 85–90. doi:10.1007/BF00370724. PMID 7726641.
Raffin-Sanson ML, de Keyzer Y, Bertagna X (August 2003). "Proopiomelanocortin, a polypeptide precursor with multiple functions: from physiology to pathological conditions". European Journal of Endocrinology. 149 (2): 79–90. doi:10.1530/eje.0.1490079. PMID 12887283.
Dores RM, Lecaude S (May 2005). "Trends in the evolution of the proopiomelanocortin gene". General and Comparative Endocrinology. 142 (1–2): 81–93. doi:10.1016/j.ygcen.2005.02.003. PMID 15862552.
König S, Luger TA, Scholzen TE (October 2006). "Monitoring neuropeptide-specific proteases: processing of the proopiomelanocortin peptides adrenocorticotropin and alpha-melanocyte-stimulating hormone in the skin". Experimental Dermatology. 15 (10): 751–61. doi:10.1111/j.1600-0625.2006.00472.x. PMID 16984256.
Farooqi S, O'Rahilly S (December 2006). "Genetics of obesity in humans". Endocrine Reviews. 27 (7): 710–18. doi:10.1210/er.2006-0040. PMID 17122358.

Vanjski linkovi

Pro-Opiomelanocortin na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Commons logo

Commons ima datoteke na temu: Proopiomelanokortin

[pmid23146889-1] Varela L, Horvath TL (December 2012). "Leptin and insulin pathways in POMC and AgRP neurons that modulate energy balance and glucose homeostasis". EMBO Reports. 13 (12): 1079–86. doi:10.1038/embor.2012.174. PMC 3512417. PMID 23146889.

[pmid11373681-2] Cowley MA, Smart JL, Rubinstein M, Cerdán MG, Diano S, Horvath TL, Cone RD, Low MJ (May 2001). "Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus" (PDF). Nature. 411 (6836): 480–4. Bibcode:2001Natur.411..480C. doi:10.1038/35078085. hdl:11336/71802. PMID 11373681.

[3] Barrett P, Ebling FJ, Schuhler S, Wilson D, Ross AW, Warner A, et al. (August 2007). "Hypothalamic thyroid hormone catabolism acts as a gatekeeper for the seasonal control of body weight and reproduction". Endocrinology. 148 (8): 3608–17. doi:10.1210/en.2007-0316. PMID 17478556.

[4] Bao R, Onishi KG, Tolla E, Ebling FJ, Lewis JE, Anderson RL, et al. (June 2019). "Genome sequencing and transcriptome analyses of the Siberian hamster hypothalamus identify mechanisms for seasonal energy balance". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 116 (26): 13116–13121. doi:10.1073/pnas.1902896116. PMC 6600942. PMID 31189592.

[5] Dores RM, Cameron E, Lecaude S, Danielson PB (August 2003). "Presence of the delta-MSH sequence in a proopiomelanocortin cDNA cloned from the pituitary of the galeoid shark, Heterodontus portusjacksoni". General and Comparative Endocrinology. 133 (1): 71–9. doi:10.1016/S0016-6480(03)00151-5. PMID 12899848.

[6] Harris RM, Dijkstra PD, Hofmann HA (January 2014). "Complex structural and regulatory evolution of the pro-opiomelanocortin gene family". General and Comparative Endocrinology. 195: 107–15. doi:10.1016/j.ygcen.2013.10.007. PMID 24188887.

[pmid22438814-7] Kuehnen P, Mischke M, Wiegand S, Sers C, Horsthemke B, Lau S, Keil T, Lee YA, Grueters A, Krude H (2012). "An Alu element-associated hypermethylation variant of the POMC gene is associated with childhood obesity". PLoS Genetics. 8 (3): e1002543. doi:10.1371/journal.pgen.1002543. PMC 3305357. PMID 22438814.

[8] "POMC proopiomelanocortin". Entrez Gene.

[9] Mohamed FE, Hamza RT, Amr NH, Youssef AM, Kamal TM, Mahmoud RA (2017). "Study of obesity associated proopiomelanocortin gene polymorphism: Relation to metabolic profile and eating habits in a sample of obese Egyptian children and adolescents". Egyptian Journal of Medical Human Genetics. 18 (1): 67–73. doi:10.1016/j.ejmhg.2016.02.009.

[10] Raffan E, Dennis RJ, O'Donovan CJ, Becker JM, Scott RA, Smith SP, Withers DJ, Wood CJ, Conci E, Clements DN, Summers KM, German AJ, Mellersh CS, Arendt ML, Iyemere VP, Withers E, Söder J, Wernersson S, Andersson G, Lindblad-Toh K, Yeo GS, O'Rahilly S (May 2016). "A Deletion in the Canine POMC Gene Is Associated with Weight and Appetite in Obesity-Prone Labrador Retriever Dogs". Cell Metabolism. 23 (5): 893–900. doi:10.1016/j.cmet.2016.04.012. PMC 4873617. PMID 27157046.

[11] Billes SK, Sinnayah P, Cowley MA (June 2014). "Naltrexone/bupropion for obesity: an investigational combination pharmacotherapy for weight loss". Pharmacological Research. 84: 1–11. doi:10.1016/j.phrs.2014.04.004. PMID 24754973.

[12] Kühnen P, Clément K, Wiegand S, Blankenstein O, Gottesdiener K, Martini LL, Mai K, Blume-Peytavi U, Grüters A, Krude H (July 2016). "Proopiomelanocortin Deficiency Treated with a Melanocortin-4 Receptor Agonist". The New England Journal of Medicine. 375 (3): 240–6. doi:10.1056/NEJMoa1512693. PMID 27468060.

[pmid11101306-13] Yang YK, Fong TM, Dickinson CJ, Mao C, Li JY, Tota MR, Mosley R, Van Der Ploeg LH, Gantz I (December 2000). "Molecular determinants of ligand binding to the human melanocortin-4 receptor". Biochemistry. 39 (48): 14900–11. doi:10.1021/bi001684q. PMID 11101306.

[pmid9058374-14] Yang YK, Ollmann MM, Wilson BD, Dickinson C, Yamada T, Barsh GS, Gantz I (March 1997). "Effects of recombinant agouti-signaling protein on melanocortin action". Molecular Endocrinology. 11 (3): 274–80. doi:10.1210/me.11.3.274. PMID 9058374.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]