Pirinski domen
Pirinski domen (PYD, također poznat kao PAAD/DAPIN) je proteinski domen i potklasa proteinskog motiva poznata kao smrtni nabor, 4. i nedavno otkriveni član natprodice domena smrti (DDF). Prvobitno je otkriven u pirinskom proteinu, ili marenostrinu, kodiran pomoću MEFV. Mutacija MEFV gena je uzrok bolesti poznate kao porodična mediteranska groznica.[4] Domen je kodiran u 23 ljudska proteina i najmanje 31 mišjen genu.[5]
| PAAD/DAPIN/Pirinski domen | |
|---|---|
 | |
| Identifikatori | |
| Simbol | PAAD-DAPIN |
| PDB | [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1pn5 1pn5, 1ucp, 2hm2 1pn5, 1ucp, 2hm2] |
Desno: Pogled odozgo prema dolje istih filamenata sa hidrofobnim ostacima u cijan boji koji formiraju simetriju oko centra. Oba prikazana u UCSF himeri.[2]
Proteini koji sadrže pirinski domen često su uključeni u procese programirane ćelijske smrti uključujući piroptozu i apoptozu.[6][7] Proteini koji posjeduju pirinsku domen stupaju u interakciju s pirinskim domenima u drugim proteinima, kako bi formirali višeproteinske komplekse zvane inflamasomi i pokrenuli nizvodne imunske odgovore.[5]
Struktura
urediPirinski domeni su ~90 [[aminokiselina|aminokiselinski motivi samo na N-terminalu proteina. Jezgro je napravljeno od visoko konzervirani hidrofobnih ostataka okruženih sa pet ili šest alfa-heliksa sa α1→2 vezama. Hidrofobno jezgro omogućava samooligomerizaciju u punktatne ili tačkaste filamentne formacije.[5] Polarni ostaci na površini domena omogućavaju formiranje karakterističnih homotipskih PYD-PYD interakcija. Kiseli ostaci se obično nalaze u α2 i α3 spiralama, dok su osnovni ostaci locirani na α1 i α4 spiralama. U poređenju sa drugim članovima DDF-a, oni sadrže izrazito izduženu α2-α3 petlju. Ova petlja, posebno α3, je veoma varijabilna među PYD različitih proteina što omogućava specifičnost vezivanja sa drugim PYD istog tipa.[5]
Funkcija
urediProteini koji sadrže PYD domene funkcionišu kao receptori za prepoznavanje citosolnog uzorka (PRR) koji osjećaju molekulske obrasce povezane s opasnošću (DAMP) i molekulske obrasce povezane s patogenom (PAMP).[5] Homotipske interakcije između PYD domena u receptoru i adapterski proteini pokreću nizvodno formiranje inflamasoma.[4]
Prvo, receptorski proteini (kao što su NLR i ALR) se aktiviraju njihovim navodnim DAMP ili PAMP ligandom. Ovi receptori prolaze kroz konformacijsku promjenu otkrivajući njihov PYD domen.[8] Općenito, adaptorni protein (ASC) koji sadrži i PYD i domen regrutacije kaspaze (CARD) regrutuje se formirajući PYD-PYD elektrostatsku interakciju sa domenom receptora. Više ASC-PYD spontano se samooligomerizuje i formira multiproteinski kompleks koji se naziva inflamasom. Prokaspaza-1 i kaspaza-8 se aktiviraju kroz indukovani mehanizam blizine. Kaspaze se zatim mogu kaskadirati na više nizvodnih puteva, kako bi pokrenule piroptozu i lučenje pro-upalnih citokina.[4][8]
Tipovi
urediTipovi proteina koji sadrže PYD domen uključuju adaptor, protein u obliku tačaka povezan sa apoptozom koji sadrži CARD (ASC), regulatorne proteine poput pirina ili proteina samo za pirin (POPs), receptore kao što je NOD-slični receptori koji sadrže pirinski domen (NRLP) i AIM2-slični receptori (ALR).[5][8]
ASC
urediASC je adapterski protein i dio je apoptoze, regrutacije i aktivacije prokapaze 1, kao i aktivacije NF-κB faktora transkripcije. ASC sadrži samo dva domena: PYD domen na N-kraju i CARD domen (za regrutaciju kaspaze) na C-kraj u. Interakcije pirinskih domena između ASC dovode do oligomerizacije formirajući punkte ili "tačke" koje postaju vidljive mikroskopski.[7][9] CARD domen regrutuje prokapazu-1 koja se podvrgava autocijepanju izazvanom blizinom da formira aktivnu kaspazu-1 koja zauzvrat pokreće sazrijevanje IL-1β i IL-18.[10]
NLRP-ovi
urediNOD-liki receptori postoje u neaktivnom obliku sve dok njihov ligand ne izazove konformacijsku promjenu. Neki NLR-ovi kao što su NLRP1 i NLRP2 imaju jednostavan mehanizam kojim se receptor vezuje za PAMP, pokrećući njegovu aktivaciju, oligomerizaciju i regrutaciju PYD-PYD ASC-a.[7][8] Nasuprot tome, NLRP3 (također poznat kao kriopirin) je najbolje proučavan NLR sa domenom pirina i ima nekoliko različitih agonista. Predloženi metodi njegove aktivacije su više nijansirane sa intermedijarnim efektorima umjesto direktnom interakcijom ligand-receptor. Efluks ATP-a zbog oštećenja tkiva što dovodi do povećanja Ca2+, proizvodnje mitohondrijalnih reaktivnih vrsta kisika zbog ćelijskogog stresa i lizosomske rupture oslobađajući višak H+ predloženo da inhibira različite kofaktore koji normalno inaktiviraju NLRP3.[8]
ALR-ovi
urediOdsutni kod melanomu 2-slični receptori funkcionišu kao prepoznavanje strane dvolančane DNK. Dva ALR-a sa pirinskim domenima, AIM2 i IFI16, sklapaju inflamasome; AIM2 u citosolu i IFI16 kreću se između jedra i citosola funkcionirajući kao senzor jedarnog patogena.[11] Za razliku od NLRP-a koji funkcionišu u citosolnom prepoznavanju PAMP-a i DAMP-a, ALR-ovi uglavnom djeluju unutar jezgre oligomerizirajući se duž DNK stepenica.[8]
POP-ovi
urediProteini koji sadrže samo pirin su za razliku od drugih proteina koji sadrže PYD koji sadrže pirinski domen s jednim ili više drugih domena. Različiti POP-ovi imaju elektrostatske i strukturne sličnosti sa specifičnim domenima pirina koje regulišu.[5] Većina je kodirana blizu istih gena kao i proteini koji sadrže pirin koje inhibiraju; pretpostavlja se da su POP1 i POP2 nastali duplikacijom egzona.[7] Budući da se većina inflamasoma formira agregacijom zbog PYD-PYD interakcija, POP-ovi se umjesto toga vežu za PYD domene sprečavajući polimerizaciju i stoga regulišući i/ili razrješavajući odgovor na upalu.[5]
| PYD domen koji sadrži proteine | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tip | Podtip | Naziv | Stimulacijski signali | Funkcija | - | Adapter | ASC | PAMP-ovi ili DAMP-ovi koji se vezuju za NLRP-ove ili ALR-ove[4] | Apoptoza, aktivacija kaspaza, formira "tačke" [2] | N/A | |
| Receptori za prepoznavanje uzoraka (PRR) | Nukleotid-vežući ponavljanje bogato leucinom s domenom pirina ili receptorima sličnim NOD (NLRP) | NLRP1 | Bakterijski toksini, unutarćelijsko smanjenje ATP-a, muramil-dipeptid[4] | Kaspaza-1 i, jedinstveno, kaspaza-5 regrutovanje i sklapanje ASC kompleksa | Artritis, diskeratoza, Crohnova bolest, hiperupala (1) | ||||||
| Nizvodna inhibicija citokina kao odgovor na imunosupresivna monoklonska antitijela anti-CD3 i anti-CD28 [8] | Inflamasomski sklop | N/A | |||||||||
| NLRP3 | Vančelijski ATP, kristalne i čestične strukture (silicij, aluminij, azbest, amiloid-beta)[4] | Moguća veza sa ROS i redoks signalizacijom [1] | Periodični sindromi povezani s kriopirinom, porodični autoupalni sindrom prehlade, Muckle-Wellsov sindrom | ||||||||
| NLRP4 | Citosolni bakterijski flagelin (tj. Salmonella typhimurium) Komponente sistema sekrecije tipa II (tj. Escherichia coli)[4] | Modulira signalizaciju tipa I IFN (5) | Enterokolitis, sindrom aktivacije makrofaga (MAS) | ||||||||
| NLRP6 | Izaziva upalu i neuravnoteženu crijevnu mikrofloru[4] | Održavanje crijevne homeostaze [4] | Kolitis, tumorigeneza izazvana kolitisom, nealkoholna bolest masne jetre[4] | ||||||||
| S. aureus, L. monocytogenes, oštećenje lizosoma, bakterijski acilirani lipoproteini[4] | Profesionalni i protivupalni odgovori[4] | Smanjenje IL-1β i TNFα u limfocitima i monocitima kod pacijenata sa NLRP7 mutacijama [4] | |||||||||
| NLRP10 | S. flexneri, C. albicans[4] | U interakciji sa nodoznom signalizacijom | Defektan imunski odgovor TF1 i TF7 na autoimuni encefalomijelitis kod miševa[4] | ||||||||
| NLRP12 | Yersinia pestis[4] | Negativni regulator za proupalne citokine [7] | Poremećaj hemokinskog odgovora koji uzrokuje defekte u migraciji dendritskih ćelija i limfne drenaže[4] | ||||||||
| NLRP14 | Nije povezano s aktivacijom inflamasoma ili ASC interakcijom[4] | Neuhvatljiva funkcija, jedinstvena dimerizacija u kristalnoj strukturi[7] | N/A | ||||||||
| Jedarni proteini koji induciraju hematopoetski interferon sa 200 ponavljanja aminokiselina (HIN-200) | AIM2 | Citosolna virusna dsDNK ili bakterija (tj. papiloma virus, Mycobacterium tuberculosis) [7] | Formiranje inflamasoma duž DNK stepenica[4] | Osetljivost na F. tularensis i citomegalovirus kod miševa[4] | |||||||
| IFI16 | Latentna virusna DNK u jezgru i citoplazmi[4] | Inducira IFN-β u citoplazmi i inflamazom aktivira PRR[4] | Sjogrenov sindrom, sistemski eritematozni lupus[4] | ||||||||
| Ostalo | pyrin | Inaktivacija Rho-GTPaze (tj. B. pertussis (pertussis toksin), B. cenocepacia (nozokomijska pneumonija), C. botulinum (botulizam), C. difficile (kolitis), H. somni (TEME kod goveda), V. parahaeomolyticus (akutni gastroenteritis), Y. pestis (kuga)[4] | Kontrolira apoptozom posredovanu ASC[7] | Porodična mediteranska groznica (FMF), nedostatak mevalonat-kinaze (MKD), hiperimunoglobulinemija D sindrom (HIDS)[7] | |||||||
Reference
uredi- ^ Bank, RCSB Protein Data. "RCSB PDB - 2KM6: NMR structure of the NLRP7 Pyrin domain". www.rcsb.org (jezik: engleski). Pristupljeno 11. 12. 2021.
- ^ a b "Supplemental Information 4: UCSF Chimera". dx.doi.org. doi:10.7717/peerj.4593/supp-4. Pristupljeno 11. 12. 2021.
- ^ Bank, RCSB Protein Data. "RCSB PDB - 6MB2: Cryo-EM structure of the PYD filament of AIM2". www.rcsb.org (jezik: engleski). Pristupljeno 11. 12. 2021.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I (2019). "The Pyrin Inflammasome in Health and Disease". Frontiers in Immunology. 10: 1745. doi:10.3389/fimmu.2019.01745. PMC 6698799. PMID 31456795.
- ^ a b c d e f g h Chu LH, Gangopadhyay A, Dorfleutner A, Stehlik C (februar 2015). "An updated view on the structure and function of PYRIN domains". Apoptosis. 20 (2): 157–173. doi:10.1007/s10495-014-1065-1. PMC 4297229. PMID 25451010.
- ^ Bertin J, DiStefano PS (decembar 2000). "The PYRIN domain: a novel motif found in apoptosis and inflammation proteins". Cell Death and Differentiation. 7 (12): 1273–1274. doi:10.1038/sj.cdd.4400774. PMID 11270363.
- ^ a b c d e f g h i Gumucio DL, Diaz A, Schaner P, Richards N, Babcock C, Schaller M, Cesena T (2002). "Fire and ICE: the role of pyrin domain-containing proteins in inflammation and apoptosis". Clinical and Experimental Rheumatology. 20 (4 Suppl 26): S45–S53. PMID 12371636.
- ^ a b c d e f g Ratsimandresy RA, Dorfleutner A, Stehlik C (decembar 2013). "An Update on PYRIN Domain-Containing Pattern Recognition Receptors: From Immunity to Pathology". Frontiers in Immunology. 4: 440. doi:10.3389/fimmu.2013.00440. PMC 3856626. PMID 24367371.
- ^ Vajjhala PR, Kaiser S, Smith SJ, Ong QR, Soh SL, Stacey KJ, Hill JM (august 2014). "Identification of multifaceted binding modes for pyrin and ASC pyrin domains gives insights into pyrin inflammasome assembly". The Journal of Biological Chemistry. 289 (34): 23504–23519. doi:10.1074/jbc.M114.553305. PMC 4156052. PMID 25006247.
- ^ Stehlik C (juni 2007). "The PYRIN domain in signal transduction". Current Protein & Peptide Science. 8 (3): 293–310. doi:10.2174/138920307780831857. PMC 4259900. PMID 17584123.
- ^ Lu A, Li Y, Yin Q, Ruan J, Yu X, Egelman E, Wu H (23. 6. 2015). "Plasticity in PYD assembly revealed by cryo-EM structure of the PYD filament of AIM2". Cell Discovery. 1 (1): 1–14. doi:10.1038/celldisc.2015.13. PMC 4646227. PMID 26583071.
Vanjski linkovi
uredi