Primarna deficijencija karnitina
Sistemski primarni nedostatak karnitina (SPCD)[1] jest urođena greška transporta masnih kiselina, uzrokovana defektom transportera odgovornog za kretanje karnitina kroz plazmamembranu. Karnitin je važna aminokiselina za metabolizam masnih kiselina.[4] Kada se karnitin ne može transportirati u tkiva, poremećena je oksidacija masnih kiselina, što dovodi do niza simptoma kao što su hronična mišična slabost , kardiomiopatija, hipoglikemija i disfunkcija jetre. Specifični transporter uključen u SPCD je OCTN2, kodiran genom SLC22A5 koji se nalazi na hromosomu 5. SPCD se nasljeđuje na autosomno recesivni način, s mutiranim alelima koji dolaze od oba roditelja.
| Sistemski primarni nedostatak karnitina (CDSP)[1][2] (Defekt apsorpcije karnitina) (CUD)[1] (Nedostatak karnitinskog transportera) (CTD)[3] (Sistemski nedostatak karnitina) (SCD)[2] | |
|---|---|
 | |
| Klasifikacija i vanjski resursi | |
| ICD-10 | E71.3 |
| ICD-9 | 277.81 |
| OMIM | 212140 |
| DiseasesDB | 31103 |
| eMedicine | ped/321 |
Akutnim epizodama uzrokovanim SPCD često prethodi metabolički stres kao što su produženo gladovanje, infekcije ili povraćanje. U odsustvu akutne episode, može se pojaviti kardiomiopatija i ovesti do smrti. SPCD dovodi do povećanog izlučivanja karnitina u urinu i niskog nivoa u plazmi. Na većini lokacija sa proširenim pregledom novorođenčadi, SPCD se može identificirati i liječiti ubrzo nakon rođenja. Liječenje visokim dozama suplementacije karnitinom je efikasno, ali se doživotno mora rigorozno održavati.
Znakovi i simptomi
urediPrezentacija pacijenata sa SPCD može biti nevjerovatno raznolika, od asimptomskih do smrtonosnih srčanih manifestacija.[5] Prijavljeni su rani slučajevi s disfunkcijom jetre, mišićnim nalazima (slabost i nerazvijenost), hipoketonikom hipoglikemijama, kardiomegalijom, kardiomiopatijom i izraženim nedostatkom karnitina u plazmi i tkivima, u kombinaciji sa povećanim izlučivanjem u urinu.[5] Pacijenti koji klinički imaju SPCD spadaju u dvije kategorije, metaboličku prezentaciju sa hipoglikemijom i srčanu prezentaciju koju karakterizira kardiomiopatija. Mišićna slabost može se naći kod bilo koje prezentacije.[6]
U zemljama s proširenim skriningom novorođenčadi, SPCD se može identificirati ubrzo nakon rođenja. Pogođena beba pokazuju niske nivoe slobodnog karnitina i svih drugih tipova acilkarnitina pomoću tandemske masene spektrometrije.[6] Nisu sva dojenčad sa niskim nivoom slobodnog karnitina pogođena SPCD. Neki mogu imati nedostatak karnitina kao posljedica drugog metaboličkog stanja ili zbog nedostatka karnitina kod majke. Pravilno praćenje rezultata skrininga novorođenčadi za nisku količinu slobodnog karnitina uključuje studije majke kako bi se utvrdilo je li njen nedostatak karnitina uzrokovan SPCD ili sekundarno zbog metaboličke bolesti ili dijete.[7] Slučajevi SPCD kod majki identifikovani su u većoj stopi od očekivane, često kod žena koje su asimptomske.[6][8] Neke majke su također identifikovane skriningom novorođenčadi sa kardiomiopatijom koja nije ranije dijagnostikovana.[9] Identifikacija i liječenje ovih asimptomskih osoba se još uvijek razvija, jer nije jasno da li zahtijevaju iste nivoe intervencije kao pacijenti koji su identifikovani sa SPCD rano u životu, na osnovu kliničke prezentacije.[6]
Genetika
urediSPCD je autosomno recesivno stanje, što znači da mutirani alel mora biti naslijeđen od svakog roditelja da bi potomak bio pogođen.[5] Gen odgovoran za OCTN2 transporter karnitina je SLC22A5, koji se nalazi na sekvenci 5q31.1-32. SLC22A5 je reguliran peroksizomskim proliferator-aktiviranim receptorom alfa. Transporter, OCTN2, nalazi se u apikalnoj membrani bubrežnih tubulastih ćelija, gdje ima ulogu u reapsorpciji.[6]
Defektni OCTN2 nije u stanju da povrati karnitin prije njegovog izlučivanja urinom, što dovodi do karakterističnih biohemijskih nalaza sa masovnim povećanjem nivoa karnitina u urinu i značajnog smanjenja nivoa karnitina u plazmi.[5] Smanjeni nivoi karnitina u plazmi inhibiraju oksidaciju masnih kiselina u vremenima prevelike potražnje za energijom. Karnitin je neophodan za transport dugolančanih masnih kiselina u mitohondrije, gdje se mogu razgraditi ,kako bi se proizveo acetil-CoA. Osobe sa SPCD ne mogu proizvoditi ketonska tijela kao energiju zbog prekida oksidacije masnih kiselina.[6] Iako je SPCD autosomno recesivno stanje, pokazalo se da heterozigoti imaju povećan rizik za razvoj benigne kardiomiopatije u poređenju sa osobama koje imaju alel divljeg tipa.[5]
Dijagnoza
urediPrva sumnja na SPCD kod pacijenta sa nespecifičnom prezentacijom je izuzetno nizak nivo karnitina u plazmi. Kada se kombinuje sa povećanom koncentracijom karnitina u urinu, sumnja na SPCD se često može potvrditi ili molekulakim testiranjem ili funkcionalnim studijama koje procenjuju unos karnitina u kultivisane fibroblaste.[6]
Liječenje
urediIdentifikacija pacijenata bez simptoma putem pregleda novorođenčadi omogućila je ranu intervenciju i liječenje. Liječenje SPCD uključuje suplementaciju visokim dozama karnitina, koja se mora nastaviti doživotno.[6] Oni koji su identificirani i liječeni pri rođenju imaju vrlo dobre rezultate, uključujući prevenciju kardiomiopatije.[5] Majkama koje su identificirane nakon pozitivnog pregleda novorođenčeta, ali su inače asimptomske, obično se također nudi suplementacija karnitinom. Dugoročni ishodi za asimptomske odrasle osobe sa SPCD nisu poznati, ali otkriće majki s nedijagnosticiranom kardiomiopatijom i SPCD povećalo je mogućnost da identifikacija i liječenje mogu spriječiti pojavu manifestacija kod odraslih.[6]
Incidencija
urediŠirom svijeta, SPCD je najčešći na Farskim ostrvima, gdje najmanje 1/1.000 stanovnika ima ovaj poremećaj, prema Farskom ministarstvu zdravlja.[10] Scientists believe that around 10% of the Faroese population are carriers of variants which cause SPCD.[11] Ovi ljudi nisu bolesni, ali mogu imati manju količinu karnitina u krvi od onih koji nisu nositrlji. Prvom pacijentu sa Farskih ostrva dijagnosticiran je SPCD 1995.,[10] i od tada je nekoliko mladih ljudi i djece na Farskim otocima umrlo od srčanog zastoja zbog SPCD.[12]
Dodavanje SPCD panelima za skrining novorođenčadi pružilo je uvid u učestalost ovog poremećaja širom svijeta. U Tajvanu, incidencija SPCD kod novorođenčadi procijenjena je na približno 1/67.000, dok su slučajevi kod majki identificirani s višom učestalošću od približno 1/33.000.[9] Povećana incidencija SPCD u majke u poređenju sa novorođenčadima nije u potpunosti shvaćeno.[6] Procjene SPCD u Japanu pokazuju sličnu incidenciju od 1/40.000.[5]
Historija
urediNedostatak karnitina je opsežno proučavan, iako najčešće kao sekundarni nalaz u odnosu na druga metabolička stanja.[5] Prvi slučaj SPCD prijavljen je 1980-ih, kod djeteta sa hipoketonskom hipoglikemijom natašte, koja se povukla nakon liječenja karnitinskom suplementacijom. Kasnije su prijavljeni slučajevi kardiomiopatije i slabosti mišića. Skrining novorođenčadi proširio se na potencijalne fenotipove povezane sa SPCD, tako da uključi inače asimptomske odrasle osobe.[6]
Reference
uredi- ^ a b c Systemic primary carnitine deficiency Arhivirano 31. 5. 2020. na Wayback Machine Orphanet
- ^ a b OMIM: 212140
- ^ Carnitine transporter deficiency - newbornscreening.info
- ^ "Activation and Transportation of Fatty Acids for Metabolism via Carnitine Shuttle". Arhivirano s originala, 24. 1. 2018. Pristupljeno 10. 1. 2022.
- ^ a b c d e f g h "#212140; Carnitine Deficiency, Systemic Primary; SPCD". Johns Hopkins University. Pristupljeno 3. 6. 2012.
- ^ a b c d e f g h i j k Stanley, Charles A.; Bennett, Michael J.; Longo, Nicolo (2004). "Plasma Membrane Carnitine Transport Defect". u Scriver, C.W.; Beaudet, A.L.; Sly, W.S.; et al. (ured.). Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (8th izd.). New York: McGraw Hill.
- ^ "C0 Free Carnitine Low" (PDF). American College of Medical Genetics. Pristupljeno 3. 6. 2012.
- ^ Morris, Andrew A.M.; Spiekerkoetter, Ute (2012). "Disorders of Mitochondrial Fatty Acid Oxidation and Related Metabolic Pathways". u Saudubray, Jean-Marie; van den Berghe, Georges; Walter, John H. (ured.). Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment (5th izd.). New York: Springer. str. 201–216. ISBN 978-3-642-15719-6.
- ^ a b Lee, N. C.; Tang, N. L. S.; Chien, Y. H.; Chen, C. A.; Lin, S. J.; Chiu, P. C.; Huang, A. C.; Hwu, W. L. (2010). "Diagnoses of newborns and mothers with carnitine uptake defects through newborn screening". Molecular Genetics and Metabolism. 100 (1): 46–50. doi:10.1016/j.ymgme.2009.12.015. PMID 20074989.
- ^ a b "Faroe Islands Ministry of Health - Information on Carnitine Transport Deficiency". Arhivirano s originala, 22. 2. 2014.
- ^ Dr.dk - Livsfarlig sygdom angriber færinge - By Tine Maria Borresø, 17 May 2010
- ^ Lund, A. M.; Joensen, F.; Hougaard, D. M.; Jensen, L. K.; Christensen, E.; Christensen, M.; Nørgaard-Petersen, B.; Schwartz, M.; Skovby, F. (2007). "Carnitine transporter and holocarboxylase synthetase deficiencies in the Faroe Islands". Journal of Inherited Metabolic Disease. 30 (3): 341–349. doi:10.1007/s10545-007-0527-9. PMID 17417720. S2CID 2162939.
Vanjski linkovi
uredi