Wikipedia

NRTN

(Preusmjereno sa Neurturin)

Neurturin (NRTN) je protein koji pripada porodici neurotrofnih faktora (GDNF), izvedenih iz ćelijske porodice glijinih neurotrofnih faktora, koji reguliraju preživljavanje i funkciju neurona. Uloga neurturina kao faktora rasta smješta ga u TGF-beta (transformirajuće faktore rasta), zajedno sa homolozima, perspefinom, arteminom i GDNF.[1]

Neurturin
Identifikatori
SimbolNRTN
Alt. simboliNTN
NCBI gen4902
HGNC8007
OMIM602018
RefSeqNM_004558
UniProtQ99748
Ostali podaci
LokusHrom. 19 p13.3
Pretraga za
StruktureSwiss-model
DomeneInterPro

It shares a 42% similarity in amino acid sequence with mature GDNF.[2] It is also considered a trophic factor and critical in the development and growth of neurons in the brain.[3] Neurotrophic factors like neurturin have been tested in several clinical trial setting for the potential treatment of neurodegenerative diseases, specifically Parkinsons Disease.[4]

Funkcija

uredi

Neurturin je kodiran genom NRTN gena koji se kod ljudi nalazi na hromosomu 19 i pokazalo se da promovira snažne efekte na preživljavanje i funkciju razvoja i zrelih dopaminergijskih neurona srednjeg mozga (DA) in vitro.[5] Direktna primjena neurturina In vivo u mišju supstantia nigra također pokazuje zaštitu zrelih neurona DA.[5] Pored toga, pokazano je da podržava preživljavanje nekoliko drugih neurona, uključujući simpatičke i senzorne neurone leđne korijenske ganglije.[6] Nokaut-miševi pokazali su da neurturin nije neophodan za preživljavanje. Međutim, pokazuju usporeni rast crijevnih, senzornih i parasimpatičkih neurona, nakon uklanjanja receptora za neurturin.[6]

Mehanizam aktiviranja

uredi

Signalizacija neurturina posreduje se aktivacijom višekomponentnog sistema receptora, uključujući Ret tirozin-kinazu (RET), proteinski receptor-α (GFRα) porodice GDNF, povezan sa ćelijskom površinom i protein povezan s glikozil-fosfatidilinozitolom (GPI). Neurturin se preferencijalno veže za GFRα2 koreceptor. Nakon sastavljanja kompleksa, specifični tirozinski ostaci se fosforiliraju u dvije molekule RET-a, koje su okupljene da pokrenu transdukciju signala i signalni put MAP-kinaze.[7]

Interakcije

uredi

Pokazano je da neurturin pojačava regulaciju B1 (bradikinin) receptora u neuron[]ima miševa, što ukazuje na mogući uticaj na bolove i upalne puteve.[8] Pored toga, kod nokaut-miševa, u odsustvu neurturina, primjećuje se povećani odgovor acetilholina.[9] Tačna uloga i funkcija neurturina u više signalnih puteva je široko nepoznata.

Uloga u bolesti

uredi

Najviše se proučava uloga neurturina u neurodegenerativnim bolestima, kao što su Parkinsonova i Hungtintonova bolet, gdje je nekoliko studija na pacovima impliciralo ulogu neurturina u spašavanju neurona.[5] Međutim, ovi rezultati nikada nisu primijećeni na ljudima. Hirschsprungova bolest, autosomno dominantni genetčki poremećaj, karakterizira potpuno odsustvo ćelija neuronske gangliji iz crijevnog trakta. Prethodne studije ukazuju na ulogu mutacija gena NRTN u bolesti. Jedna studija dala je dokaze da mutacija gena NRTN nije bila dovoljna da izazove pojavu bolesti, ali u kombinaciji s mutacijom gena RET, bolest je bila prisutna kod članova porodice kao i pojedinačno.[10] Novija studija pokazala je NRTN varijante prisutne kod osoba s Hirschsprungovom bolešću.[11] Međutim, mutacije povezane sa RET-om nisu pronađene, a u jednoj varijanti su smanjeni nivoi RET-ove fosforilacije, što ima potencijal za nizvodne efekte na proliferaciju i diferencijaciju nervnih grebenova. Također, utvrđeno je da su visoki nivoi ekspresije neurturina povezani sa nefroblastomom, što ukazuje na mogućnost da faktor rasta može uticati na diferencijaciju.[12]

Lastly, a study also associated neurturin deficiency in mice with keratoconjunctivitis and dry eye.[13]

Terapijski potencijal

uredi

Dokazi za meurturinovu ulogu u preživljavanju i upravljanju neuronima učinili su ga popularnim kandidatom za potencijalni tretman ili preokret neurodegeneracije. Uz to, modeli miševa pokazali su da se umirući neuroni, izloženi trofiijskim faktorima, mogu spasiti. Neurturin je primjer trofijskog faktora koji je teško klinički iskoristiti zbog nemogućnosti da pređe krvno-moždanu barijeru centralnog nervnog sistema. Ceregene je sponzorirao dvostruko slijepo kliničko ispitivanje faze II CERE-120, lijeka za prijenos gena posredovanog virusnim vektorom, koji omogućava kontinuiranu isporuku neurturina u nigrostracijski sistem.[14] Nada je bila da se oštećeno i bolesno tkivo preokrene kod pacijenata sa Parkinsonovom bolesti i da se uspori njeno napredovanje. Međutim, rezultati nisu bili konačni i pokazali su da, iako se čini da je lijek relativno siguran, nije bilo statistički značajnih podataka koji podržavaju poboljšanje motorine funkcije ili zdravlja neurona. Terapijski potencijal neurturina je nepoznat, a buduće studije imaju za cilj poboljšati isporuku lijeka.[15]

Reference

uredi
  1. ^ Widenfalk J, Nosrat C, Tomac A, Westphal H, Hoffer B, Olson L (Nov 1997). "Neurturin and glial cell line-derived neurotrophic factor receptor-beta (GDNFR-beta), novel proteins related to GDNF and GDNFR-alpha with specific cellular patterns of expression suggesting roles in the developing and adult nervous system and in peripheral organs". The Journal of Neuroscience. 17 (21): 8506–19. doi:10.1523/JNEUROSCI.17-21-08506.1997. PMC 6573771. PMID 9334423.
  2. ^ Kotzbauer, P. T.; Lampe, P. A.; Heuckeroth, R. O.; Golden, J. P.; Creedon, D. J.; Johnson Jr, E. M.; Milbrandt, J. (1996). "Neurturin, a relative of glial-cell-line-derived neurotrophic factor". Nature. 384 (6608): 467–70. Bibcode:1996Natur.384..467K. doi:10.1038/384467a0. PMID 8945474. S2CID 4238843.
  3. ^ Golden JP, DeMaro JA, Osborne PA, Milbrandt J, Johnson EM (Aug 1999). "Expression of neurturin, GDNF, and GDNF family-receptor mRNA in the developing and mature mouse". Experimental Neurology. 158 (2): 504–28. doi:10.1006/exnr.1999.7127. PMID 10415156. S2CID 5755681.
  4. ^ Evans JR, Barker RA (Apr 2008). "Neurotrophic factors as a therapeutic target for Parkinson's disease". Expert Opinion on Therapeutic Targets. 12 (4): 437–47. doi:10.1517/14728222.12.4.437. PMID 18348680. S2CID 71281998.
  5. ^ a b c Horger BA, Nishimura MC, Armanini MP, Wang LC, Poulsen KT, Rosenblad C, Kirik D, Moffat B, Simmons L, Johnson E, Milbrandt J, Rosenthal A, Bjorklund A, Vandlen RA, Hynes MA, Phillips HS (Jul 1998). "Neurturin exerts potent actions on survival and function of midbrain dopaminergic neurons". The Journal of Neuroscience. 18 (13): 4929–37. doi:10.1523/JNEUROSCI.18-13-04929.1998. PMC 6792569. PMID 9634558.
  6. ^ a b Heuckeroth RO, Enomoto H, Grider JR, Golden JP, Hanke JA, Jackman A, Molliver DC, Bardgett ME, Snider WD, Johnson EM, Milbrandt J (Feb 1999). "Gene targeting reveals a critical role for neurturin in the development and maintenance of enteric, sensory, and parasympathetic neurons". Neuron. 22 (2): 253–63. doi:10.1016/S0896-6273(00)81087-9. PMID 10069332.
  7. ^ Creedon DJ, Tansey MG, Baloh RH, Osborne PA, Lampe PA, Fahrner TJ, Heuckeroth RO, Milbrandt J, Johnson EM (Jun 1997). "Neurturin shares receptors and signal transduction pathways with glial cell line-derived neurotrophic factor in sympathetic neurons". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (13): 7018–23. Bibcode:1997PNAS...94.7018C. doi:10.1073/pnas.94.13.7018. JSTOR 42271. PMC 21277. PMID 9192684.
  8. ^ Vellani V, Zachrisson O, McNaughton PA (Oct 2004). "Functional bradykinin B1 receptors are expressed in nociceptive neurones and are upregulated by the neurotrophin GDNF". The Journal of Physiology. 560 (Pt 2): 391–401. doi:10.1113/jphysiol.2004.067462. PMC 1665249. PMID 15319421.
  9. ^ Nangle MR, Keast JR (Jun 2006). "Loss of nitrergic neurotransmission to mouse corpus cavernosum in the absence of neurturin is accompanied by increased response to acetylcholine". British Journal of Pharmacology. 148 (4): 423–33. doi:10.1038/sj.bjp.0706760. PMC 1751790. PMID 16682963.
  10. ^ Doray B, Salomon R, Amiel J, Pelet A, Touraine R, Billaud M, Attié T, Bachy B, Munnich A, Lyonnet S (Sep 1998). "Mutation of the RET ligand, neurturin, supports multigenic inheritance in Hirschsprung disease". Human Molecular Genetics. 7 (9): 1449–52. doi:10.1093/hmg/7.9.1449. PMID 9700200.
  11. ^ Ruiz-Ferrer M, Torroglosa A, Luzón-Toro B, Fernández RM, Antiñolo G, Mulligan LM, Borrego S (maj 2011). "Novel mutations at RET ligand genes preventing receptor activation are associated to Hirschsprung's disease". Journal of Molecular Medicine. 89 (5): 471–80. doi:10.1007/s00109-010-0714-2. hdl:10261/71052. PMID 21206993. S2CID 22785920.
  12. ^ Chao SE, Scandalios JG (1972). "Developmentally dependent expression of tissue specific amylases in maize". Molecular & General Genetics. 115 (1): 1–9. doi:10.1007/bf00272211. PMID 5018450. S2CID 25195964.
  13. ^ Song XJ, Li DQ, Farley W, Luo LH, Heuckeroth RO, Milbrandt J, Pflugfelder SC (Oct 2003). "Neurturin-deficient mice develop dry eye and keratoconjunctivitis sicca". Investigative Ophthalmology & Visual Science. 44 (10): 4223–9. doi:10.1167/iovs.02-1319. PMID 14507865.
  14. ^ Gasmi M, Brandon EP, Herzog CD, Wilson A, Bishop KM, Hofer EK, Cunningham JJ, Printz MA, Kordower JH, Bartus RT (Jul 2007). "AAV2-mediated delivery of human neurturin to the rat nigrostriatal system: long-term efficacy and tolerability of CERE-120 for Parkinson's disease". Neurobiology of Disease. 27 (1): 67–76. doi:10.1016/j.nbd.2007.04.003. PMID 17532642. S2CID 33685407.
  15. ^ Herpich, Nate (19. 4. 2013). "News in Context: Second Phase 2 Trial of CERE-120 Yields Disappointing Results". Foxfeed Blog. Michael J. Fox Foundation.

Vanjski linkovi

uredi


Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=NRTN&oldid=3390432"