Hormon faktora rasta
Hormon faktora rasta ili izvorno, a složenije, hormon rasta-oslobađajući hormon ili oslobađajući hormon hormona rasta (GHRH), poznat i kao somatokrinin ili sa nekoliko drugih umena u svom endogenom obliku i kao somatorelin (INN), u farmaceutskoj formi, je otpuštajući hormon hormona rasta (GH). To je 44[1]-aminokiselinski peptidni hormon koji nastaje u lučnom (arkuatnom) jezgru hipotalamusa.
| Hormon rasta-oslobađajući hormon | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatori | |||||||
| Simbol | GHRH | ||||||
| Alt. simboli | GRF, GHRF | ||||||
| CAS broj | |||||||
| NCBI gen | 2691 | ||||||
| HGNC | 4265 | ||||||
| OMIM | 139190 | ||||||
| RefSeq | NM_021081 | ||||||
| UniProt | P01286 | ||||||
| Ostali podaci | |||||||
| Lokus | Hrom. 20 p12 or q11.2-q12 | ||||||
| |||||||
GHRH se prvi put pojavljuje u ljudskom hipotalamusu između 18 i 29 sedmice trudnoće, što odgovara početku proizvodnje hormona rasta i drugih somatotropa u plodu.[1]
Nomenklatura
uredi- Endogeni:
- somatokrinin
- somatoliberin
- hormon rasta - oslobađajući hormon (GHRH ili GH-RH)
- faktor oslobađanja hormona rasta (GHRF ili GRF)
- somatotropin-oslobađajući hormon (SRH)
- faktor oslobađanja somatotropina (SRF)
- Farmaceutski:
Porijeklo
urediGHRH se oslobađa iz neurosekretornih nervnih završetaka ovih lučnih neurona, a prenosi ga hipotalamusno - hipofizni portni sistem do prednjeg režnja hipofize, gdje stimulira lučenje hormona rasta (GH), stimulirajući hprmon rasta-oslobađajući receptor. GHRH se oslobađa po pulsirajućem modelu,[2][3] stimulirajući slično pulsabilno oslobađanje GH. Pored toga, GHRH također direktno promovira sporotalasni san.[4] Hormon rasta je potreban za normalan postnatalni rast, rast kostiju, regulatorne efekte u metabolizmu proteina, ugljikohidrata i lipida.[1]
Djelovanje
urediGHRH stimulira proizvodnju i oslobađanje GH, vezanjem na GHRH receptor (GHRHR) na ćelijama u prednjem režnju hipofize.
Receptor
urediGHRHR je član porodice sekretina G-protein spregnutih receptora, a nalazi se na hromosomu 7. Ovaj protein je transmembranski sa sedam nabora, a njegova molekularna težina je približno 44 kD.[1]
Transdukcija signala
urediVezanje GHRH-a na GHRHR rezultira povećanom proizvodnjom GH uglavnom po cAMP-zavisnom putu,[5] ali također i pomoću fosfolipazznog C-puta (IP3/DAG pathway),[1] i ostalim manjim putevima.[1]
cAMP-zavisni put pokreće se vezanjem GHRH na njegov receptor, uzrokujući konformaciju receptora koja aktivira Gs alfa podjedinicu usko povezanog kompleksa G-proteinskog kompleksa na unutarćelijskoj strani. To rezultira stimulacijom membrana- vezanih adenilil-ciklaza i povećanjem unutarćelijskog cikličkog adenozin-monofosfata (cAMP). Taj cAMP se zatim veže i aktivira regulatorne podjedinice protein kinaze A (PKA), omogućujući slobodnim katalitičkim podjedinicama da se premjeste u jedro i fosforiliraju transkripcijski faktor proteinskog odgovor-vezanog cAMP-a (CREB). Fosforilirani CREB, zajedno sa koaktivatorima, p300 i CREB-vezujući protein (CBP) poboljšava transkripciju GH vezanjem na CRE-ovima cAMP odgovora elementa koji je vezan za protein s promotorskom regijom GH gena. Također povećava učinkovitost transkripcije gena GHRHR, pružajući pozitivne povratne informacije.[1]
U fosfolipaznom C-putu, GHRH stimulira fosfolipazu C (PLC) preko p-kompleksa heterotrimernih G-proteina. Aktivacija PLC proizvodi i diacilglicerol (DAG) i inozitol trifosfat (IP3), a potonji dovodi do oslobađanja unutarćelijskog Ca2+ iz endoplazmatskog retikuluma, povećavajući koncentraciju citosolnog Ca2+, što rezultira fuzijom vezikula i oslobađanjem sekretornih vezikula koje sadrže nedovršeni hormon rasta.[1]
Izvjesno ulaženje Ca 2+ je također direktno djelovanje cAMP-a, što se razlikuje od uobičajenog cAMP-ovisnog puta aktiviranja proteinske kinaze A.[1] Aktivacija GHRHR putem GHRH također dovodi do otvaranja Na + kanala fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfatom, izazivajući depolarizaciju ćelija. Rezultirajuća promjena unutarćelijskog napona otvara kalcijev kanal ovisan o naponu, što rezultira fuzijom vezikupa i oslobađanjem GH.[1]
Odnos GHRH-a i somatostatina
urediProtiv djelovanja GHRH-a suprotstavlja se somatostatin (hormon koji inhibira rast). Somatostatin se oslobađa iz neurosekretornih nervnih terminala periventrikulskih somatostatinskih neurona, a prenosi ga hipotalamusno-hipofizni portni obtok do prednjeg režnje hipofize, gdje inhibira izlučivanje GH. Somatostatin i GHRH izlučuju se naizmenično, stvarajući izrazito pulsibilnu sekreciju GH.
Ostale funkcije
urediEkspresija GHRH je demonstrirana u perifernim ćelijama i tkivima izvan glavnog mjesta u hipotalamusu, naprimjer, u gušterači, epitelnoj mukozi gastrointestinalnog trakta i, patološki, u tumorskim ćelijama.[1]
Sekvence
urediAminokiselinska sekvenca (duga 44 njihove molekule) GHRH čovjeka je:
HO - Tyr - Ala - Asp - Ala - Ile - Phe - Thr - Asn - Ser - Tyr - Arg - Lys - Val - Leu - Gly - Gln - Leu - Ser - Ala - Arg - Lys - Leu - Leu - Gln - Asp - Ile - Met - Ser - Arg - Gln - Gln - Gly - Glu - Ser - Asn - Gln - Glu - Arg - Gly - Ala - Arg - Ala - Arg - Leu - NH2
Analozi
urediHormon rasta-otpuštajući hormon je olovni spoj brojnih strukturnih i funkcijskih analoga, kao što su Pro-Pro-hGHRH(1-44)-Gly-Gly-Cys,[6] CJC-1293,[7] i CJC-1295.[8]
Mnogi analozi GHRH-a i dalje su primarno istraživačke hemikalije, iako neki imaju specifičnu primjenu. Sermorelin, funkcionalni peptidni fragment GHRH, korišten je u dijagnostici nedostatka u izlučivanju hormona rasta,[9] Tesamorelin,[10] pod trgovačkim imenom Egrift, 2010. godine dobio odobrenje američke Uprave za hranu i lijekove za liječenje lipodistrofije kod pacijenata sa HIV-om, pod visoko aktivnom antivirusnom terapijom.[11] U 2011. Ispitivani su njegovi učinci na određene kognitivne testove kod starijih osoba.[12] Kao kategorije, upotreba analoga GHRH kod profesionalnih sportista može biti zabranjena ograničenjima za doping u sportu, jer djeluju kao hormon rasta sekretagog.[13]
Također pogledajte
urediReference
uredi- ^ a b c d e f g h i j k GeneGlobe -> GHRH Signaling Arhivirano 27. 3. 2020. na Wayback Machine Retrieved on May 31, 2009
- ^ Plotsky, PM; Vale, W (25. 10. 1985). "Patterns of growth hormone-releasing factor and somatostatin secretion into the hypophysial-portal circulation of the rat". Science. 230 (4724): 461–3. Bibcode:1985Sci...230..461P. doi:10.1126/science.2864742. PMID 2864742.
- ^ Frohman, LA; Downs, TR; Clarke, IJ; Thomas, GB (juli 1990). "Measurement of growth hormone-releasing hormone and somatostatin in hypothalamic-portal plasma of unanesthetized sheep. Spontaneous secretion and response to insulin-induced hypoglycemia". The Journal of Clinical Investigation. 86 (1): 17–24. doi:10.1172/jci114681. PMC 296684. PMID 1973173.
- ^ Obál F, Krueger J (2001). "The somatotropic axis and sleep". Rev Neurol (Paris). 157 (11 Pt 2): S12–5. PMID 11924022.
- ^ Walter F. Boron (2003). Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approaoch. Elsevier/Saunders. str. 1300. ISBN 1-4160-2328-3.
- ^ Tang SS, Zhang JH, Du MH, Wu J, Liu JJ (2004). "Construction and activity of a novel GHRH analog, Pro-Pro-hGHRH(1-44)-Gly-Gly-Cys". Acta Pharmacol. Sin. 25 (11): 1464–70. PMID 15525469.
- ^ Jetté L, Léger R, Thibaudeau K, Benquet C, Robitaille M, Pellerin I, Paradis V, van Wyk P, Pham K, Bridon DP (2005). "Human Growth Hormone-Releasing Factor (hGRF)1–29-Albumin Bioconjugates Activate the GRF Receptor on the Anterior Pituitary in Rats: Identification of CJC-1295 as a Long-Lasting GRF Analog". Endocrinology. 146 (7): 3052–8. doi:10.1210/en.2004-1286. PMID 15817669.
- ^ Teichman, SL; et al. (2006). "Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults" (PDF). J Clin Endocrinol Metab. 91 (3): 799–805. doi:10.1210/jc.2005-1536. PMID 16352683.
- ^ Prakash A, Goa KL (august 1999). "Sermorelin: a review of its use in the diagnosis and treatment of children with idiopathic growth hormone deficiency". BioDrugs. 12 (2): 139–57. doi:10.2165/00063030-199912020-00007. PMID 18031173.
- ^ Mauss, Stefan; Schmutz, Günther (2001). "Das HIV-assoziierte Lipodystrophiesyndrom". Medizinische Klinik. 96 (7): 391–401. doi:10.1007/PL00002220. PMID 11494914.
- ^ "FDA approves Egrifta to treat Lipodystrophy in HIV patients". U.S. Food and Drug Administration. 10. 11. 2010. Arhivirano s originala, 1. 2. 2017. Pristupljeno 13. 9. 2013.
- ^ Gever, John (11. 7. 2011). "ICAD: Tesamorelin Boosts Cognition in Elderly". MedPage Today. Pristupljeno 13. 9. 2013.
- ^ Koh, Benjamin; Hardie, Martin (11. 2. 2013). "We need an advocate against ASADA's power in doping control". The Conversation. Pristupljeno 13. 9. 2013.
Vsnjski linkovi
uredi