Kiselinsko-osjetljivi ionski kanal
'Kiselinsko-osjetljivi ionski kanali (ASIC) su neuronski natrijski kanali neosjetljivi na napon, aktivirani vanćelijskim protonima propusnim za Na+. ASIC1 također pokazuje nisku permeabilnost za Ca2+.[2] ASIC proteini su potporodica ENaC/natporodice Deg ionskih kanala. Ovi geni imaju varijante transkripta koje kodiraju nekoliko izoformi koji su označeni sufiksom. Kod sisara, ionski kanali koji osjećaju kiselinu (ASIC) su kodirani sa pet gena koji proizvode ASIC proteinske podjedinice: ASIC1, ASIC2, ASIC3, ASIC4 i ASIC5.[3] Tri od ovih proteinskih podjedinica sastavljaju se da formiraju ASIC, koji se može kombinovati u homotrimerne i heterotrimerne kanale koji se tipski nalaze u centralnom nervnom sistemu i perifernom nervnom sistemu.[2] Međutim, najčešći ASIC-ovi su ASIC1a i ASIC1a/2a i ASIC3. ASIC2b je sam po sebi nefunkcionalan, ali modulira aktivnost kanala kada učestvuje u heteromultimerima, a ASIC4 nema poznatu funkciju. U širem smislu, ASIC-ovi su potencijalne mete lijekova zbog njihove uključenosti u patološka stanja kao što su oštećenje mrežnjača, napadi i ishemijska ozljeda mozga.
| Kiselinsko osjetlivi ionski kanal | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Struktura kiselinski-osjetljivog ionskog kanala 1.[1] | |||||||||
| Identifikatori | |||||||||
| Simbol | ASC | ||||||||
| Pfam | PF00858 | ||||||||
| InterPro | IPR001873 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00926 | ||||||||
| SCOP2 | 2qts / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 1.A.6 | ||||||||
| OPM superporodica | 181 | ||||||||
| OPM protein | 4fz1 | ||||||||
| |||||||||
Struktura
urediSvaki ionski kanal koji osjetljiv na kiselinu sastoji se od sekvence od 500-560 aminokiselina, koja je konstruirana u šest transmembranskih segmenata - dva po podjedinici (TMD1 i TMD2), citoplazmatski amino-karboksilni završetak i veliki vanćelijski domen.[3] Unutarćelijski i amino-karboksilni terminalni domeni su od vitalnog značaja za unutarćelijske proteinske interakcije i modulacije kanala, propusnost iona i zatvaranje. Međutim, ulaz i mehanika svakog ionskog kanala koji osjetljiv na kiselinu određuje kombinacija ASIC podjedinica koje čine njegovu strukturu.[3]
Pore
urediMehanika funkcije pora je fundamentalna za strukturu kanala. Između tri ASIC1 podjedinice, tunel se proteže od vrha vanćelijskih domena do citoplazme ćelije. Centralni tunel prolazi direktno između trimerne jedinice, gdje ima velike sužene površine koje mijenjaju veličinu i oblik, u zavisnosti od stanja kanala.[3]
Dva transmembranska domena (TMD1 i TMD2) svake od tri ASIC podjedinice odgovorne su za pore kanala. TMD2 je prvenstveno uključen u oblaganje lumena unutar pora i inaktivacijsku kapiju kanala, gdje TMD1 drži protein unutar ćelijskog lipidnog dvosloja.[4] TMD1 je povezan sa β-listovima vanćelijskog domena koji se savijaju da prošire vanćelijski domen, kako bi omogućili prolaz jona kroz kanal.[3] Između TMD2 segmenata nalazi se filter selektivnosti koji čini najuži dio pora, koji je odgovoran za dopuštenost ASIC-a na uglavnom Na+. Za ASIC1, devet aminokiselinskih ostataka, tri koje doprinosi svaka ASIC podjedinica (Gly443, Ala444, Ser445), čine filter selektivnosti. Tvani "GAS pojas", sva tri karbonilna kisika oblažu pore, stvarajući negativan potencijal koji doprinosi provodljivosti kationa.[3] Specifični aminokiselinski ostatak aspartata na vanćelijskom bočnom lumenu TMD2 u ASIC1 je povezan sa niskom provodljivošću kanala za Ca2+. Osim toga, N-terminalni ostaci transmembranske regije su također pokazali selektivnost za Na+, budući da su mutacije unutar ovog regiona promijenile funkciju provodljivost i Na+.[3]
Vanćelijska regija
urediASIC-ovi imaju veliku vanćelijsku regiju nalik šaci koja troši većinu strukture proteina. Unutar njegove strukture nalik na šaku nalaze se domeni zgloba, dlana, prsta, zgloba, palca i β-loptice. "Dlan" čini najveći deo vanćelijskog domena, formiranog od sedam β-listova, gde su kao i ostali sekundarni strukturni domeni sastavljeni od [[alfa-heliks|α-heliksnih ]segmenata.[3] Odlikuje se specifičnom aminokiselinom kisele konfiguracije, vanćelijski region je fundamentalan za indukciju aktivacije/inaktivacije zajedno sa pH ulaženjem. Specifična oblast petlje β-lista između domena "dlan" i "palac" pokazala je uključenost u transdukciju signala iz vanćelijskog domena u transmembranske regione, što je rezultiralo konformacijskom promenom ASIC-a u njegovo otvoreno stanje.[3] Međutim, ostaje prilično neuvjerljivo koji određeni ostaci stupaju u interakciju s protonima da bi aktivirali kanal. Studije su 2009. godine možda ustanovile vezu između aromatskih ostataka Tyr72, Pro287 i Trp288 i protonskog pokretanja ASIC-a.[3] Ovi ostaci formiraju kiseli džep koji izražava elektrostatske potencijale koji su odgovorni za pH-ovisnost u aktivaciji i modulaciji kanala.[5] Ovaj džep u vanćelijskom domenu djeluje kao rezerva za katione da se koncentrišu, kako bi dodatno pomogli u prilivu Na+. Glikozilacija je također očigledna unutar vanćelijskog regiona, imajući važnu ulogu u transportu kanala na površinu membrane, kao i uspostavljanju osetljivosti ASIC-a na nivoe pH. Daljnji eksperimentalni dokazi su pokazali da Ca2+ također može imati ključnu ulogu u moduliranju protonskog afiniteta ASIC ulaza, kako unutar pora tako i na vanćelijskom domenu.[3]
Funkcija
urediUloga ASIC-a je da osjeti smanjene razine vanćelijskog pH i rezultira odgovorom ili signalom od neurona. Dugo se smatralo da su ligand koji se veže za aktivno mjesto isključivo protoni; međutim, nedavne studije su pokazale da se ASIC4 i ASIC1 mogu aktivirati pri normalnim pH nivoima, što ukazuje na druge tipove veziva liganda.[6] Pod povećanim kiselim uslovima, proton se vezuje za kanal u vanćelijskom regionu, aktivirajući ionski kanal da prođe kroz konformacionu promenu, čime se otvara transmembranski domen 2 (TMD2). Ovo rezultira prilivom iona natrija kroz lumen TMD2. Svi ASIC-ovi su specifično propusni za ione natrija. Jedina varijanta je ASIC1a koja također ima nisku permeabilnost za ione kalcija. Priliv ovih kationa dovodi do depolarizacije membrane. Ca2+ kanali sa naponom se aktiviraju, što dovodi do priliva kalcija u ćeliju. Ovo uzrokuje depolarizaciju neurona i oslobađa se ekscitatorni odgovor. U ASIC1a, povećanje Ca2+ unutar ćelije je rezultat priliva kalcija direktno kroz kanal.[6]
Jednom aktiviran, ASIC može pokrenuti mnoštvo različitih efektorskih proteina i signalnih molekula, što rezultira različitim reakcijama ćelije. Naime, α-aktinin rezultira povećanom pH osjetljivošću i oporavkom desenzibilizacije. Također mogu povećati gustinu protoka struje kroz kanal.[6] Postoje i mnoge osd protein-kinaza koje regulišu funkciju ASIC putem fosforilacija. To uključuje protein-kinazu A (PKA) i protein kinazu C (PKC). Smatra se da postoji mnogo više regulatora, ali njihovi efekti nisu eksperimentalno zaključeni.[6]
Postoje neki drugi faktori koji mogu imati ulogu u regulaciji ASIC-a. Kaže se da prisustvo zrelih N-vezanih glikana na površini kanala omogućava kanalu da preferencijalno saobraća za ASIC1a. Ovo je rezultat povećanih N-glikozilacija mjesta na ASIC1a i ASIC2a.[6] Visoki nivoi glicerola (za koje se zna da ubrzavaju sazrijevanje proteina) na ASIC2 površini također pomažu u implikaciji da regulacija funkcije ovih kanala zavisi od sazrijevanja proteina. Također se pretpostavlja da oksidacija ima ulogu u tom prometu.[6]
Reference
uredi- ^ Jasti J, Furukawa H, Gonzales EB, Gouaux E (2007). "Structure of acid-sensing ion channel 1 at 1.9 Å resolution and low pH". Nature. 449 (7160): 316–322. doi:10.1038/nature06163. PMID 17882215.
- ^ a b Gründer S, Pusch M (July 2015). "Biophysical properties of acid-sensing ion channels (ASICs)". Neuropharmacology. 94: 9–18. doi:10.1016/j.neuropharm.2014.12.016. PMID 25585135. S2CID 34111346.
- ^ a b c d e f g h i j k Hanukoglu I (February 2017). "ASIC and ENaC type sodium channels: conformational states and the structures of the ion selectivity filters". The FEBS Journal. 284 (4): 525–545. doi:10.1111/febs.13840. PMID 27580245. S2CID 24402104.
- ^ Osmakov DI, Andreev YA, Kozlov SA (2014). "Acid-sensing ion channels and their modulators". Biochemistry. Biokhimiia. 79 (13): 1528–45. doi:10.1134/S0006297914130069. PMID 25749163. S2CID 14874830.
- ^ Sherwood TW, Frey EN, Askwith CC (October 2012). "Structure and activity of the acid-sensing ion channels". American Journal of Physiology. Cell Physiology. 303 (7): C699–710. doi:10.1152/ajpcell.00188.2012. PMC 3469599. PMID 22843794.
- ^ a b c d e f Zha XM (January 2013). "Acid-sensing ion channels: trafficking and synaptic function". Molecular Brain. 6: 1. doi:10.1186/1756-6606-6-1. PMC 3562204. PMID 23281934.