Krepischi-Santos et al. (2009) izvijestili su o djevojčici iz Ujedinjenog Kraljevstva i tri brazilska dječaka, za koje je utvrđeno da imaju mikrodeleciju unutar ili obuhvataju hromosomski segment 17p13.1. Svi su imali ozbiljnu do duboku mentalnu invalidnost, odsutan ili vrlo loš govor, malu glavu i slab rast. Ostale osobine bile su varijabilne među pacijentima, što su autori primijetili da se djelomično mogu objasniti različitim genima koji sudjeluju u njihovim specifičnim delecijama.[4]
Schwarzbraun et al. (2009) proučavali su sedmogodišnju djevojčicu s mentalnom invalidnošću, koja je govorila samo nekoliko riječi i imala ataksijski hod. Evaluacija u dobi od pet mjeseci otkrila je psihomotornu zaostalost sa generaliziranom hipotonijom mišića. Dismorfne karakteristike su uključivale široki i nisko postavljeni nosni most, kratki filtrum i bifidnu uvulu; dijete nije moglo uspostaviti vizuelni kontakt. MRI mozga otkrio je uvećanu četvrtu komoru i hipoplaziju cerebelumskog vermisa i corpus callosum, u skladu s nepotpunom Dandy-Walkerovom malformacijom ili Dandy-Walkerovom varijantom. Kratke epizode mioklonskih napada dogodile su se u prvoj godini života.[5]
Schluth-Bolard et al. (2010) izvijestili su o 10-godišnjaku koji je imao blagi opći zastoj u razvoju i dismorfizam lica, uključujući frontalne promjene, hipertelorizam, ravni nosni korijen, hipoplaziju srednje površine, mali nos, kratki filtrum, tanku gornju usnu, okrenute uglove usta, malu bradu i nisko postavljene uši. Fizički pregled također je pokazao hiperlaksiju zglobova prstiju, pes planus, astigmatizam, hipermetropiju i provodni gubitak sluha usljed hroničnog otitisa. Pregled kože pokazao je ahromatskepjege koje slijede Blaschkaeve linije na desnoj gornjoj četvrtini grudnog koša, desnoj ruci i podlaktici, što upućuje na dijagnozu hipomelanoze Ito. MRI mozga, srčana ehokardiografija, ultrazvuk abdomena i slušne kore mozga izazvali su reakcije i funduskopija, bili su normalni.
Shlien et al. (2010) proučavali su četiri pacijenta kod kojih je niz CGH ili MLPA identificirao mikrodelecije na hromosomu 17p13.1, uključujući lokus TP53. Svi pacijenti imali su nekancerogeni fenotip, koji je obuhvatao spektar urođenih anomalija, uključujući sveopće zaostajanje u razvoju i mentalnu zaostalost, teškoće u govoru, hipotoniju, dismorfizme lica i abnormalnosti šaka i stopala. Dismorfizmi lica uključivali su visoko čelo, visoko zaobljene obrve, padajuće palpebralne pukotine, epicanthalne nabore, istaknut nosni most, uvrnut nosni vrh, tanke usne, spuštene uglove usta, visoko izvijeno nepce i malu i udubljenu bradu. Pacijenti su imali hipotoniju i labavost ligamenta, s kontrakturama na laktovima i koljenima; duboki tetivni refleksi bili su brzi i prisutan je bio klon gležnja. Ruke i stopala su bili kratki, a kod nekih pacijenata bili su prisutni proksimalno postavljeni palci i/ili široki nožni prsti.
U četiri pacijenta sa sindromskom mentalnom invalidnošću, Krepischi-Santos et al. (2009) identificirali su mikrodelecije hromosoma 17p13.3-p13.1, veličine od 287 kb do 4,4 Mb, svaka s jedinstvenim tačkama prekida. Preklapajući segment od približno 180 kb hromosoma 17p13.1 obuhvatio je 18 gena, uključujući TP53 i nekoliko drugih gena za supresiju tumora. Još nije zabilježen nijedan tumor ni kod jednog od tih pacijenta, ali Krepischi-Santos et al. (2009) primijetili su da to nije neočekivano s obzirom na njihovu relativno mladu dob, u rasponu od pet do 18,5 godina, te sugeriraju da bi dugoročni onkološki nadzor bio zajamčen kod ovih pacijenata.
Analiza sekvence CGH, nakon čega slijedi analiza sekvenciranja kod sedmogodišnje djevojčice s mentalnom invalidnošću, dismorfizmom lica, oštećenim vidom, napadima i Dandy-Walker varijantom, Schwarzbraun et al. (2009) identificirali su 774 kb de novo deleciju u hromosomu 17p13.1, koja je obuhvatala 47 gena. Autori su primijetili da bi nekoliko deletiranih gena moglo biti povezano s nekim fenotipskim karakteristikama pacijenta: gubitak gena kalijevog kanala KCNAB3, naprimjer, vjerojatno bi mogao biti povezan s pojavom napada kod pacijenta. Pored toga, gen GUCY2D, čija mutacija može uzrokovati distrofiju konusnog štapića-6 (CORD6; 601777), prekinut je iz cis-regulatornih elemenata do tačke prekida; oftalmoskopskim pregledom potvrđeno je prisustvo CORD-a kod pacijenta, dijagnoza koja objašnjava ozbiljno oštećen vid pacijenta. Iako je gen TP53 bio u izbrisanoj regiji ove pacijentice, ona nije ispunila kriterije za Li-Fraumenijev ili sličan sindrom, jer nije imala tumor i negativnu porodičnu anamnezu.
U 10-godišnjeg dječaka sa zaostatkom u razvoju, dismorfizmom lica i labavošću zglobova, Schluth-Bolard et al. (2010) izveli su niz CGH i identificirali de novo 400-kb mikrodeleciju na hromosomu 17p13.1 koja uključuje TP53 i 25 drugih gena. Autori su pregledali sedam prethodno prijavljenih pacijenata sa mikrodelecijama 17p13,1, uključujući one koje su posmatrali Krepischi-Santos et al. (2009) i Schwarzbraun et al. (2009). Zaključili su da, iako su svi imali mentalnu invalidnost različitog stepena, njihove dismorfne karakteristike nisu specifične i iz poređenja pacijenata nije proizašao opis prepoznatljivog sindroma. Schluth-Bolard et. (2010) primijetili su da su sve delecije bile različite veličine i da nisu imale zajedničke tačke prekida, pa je malo vjerovatno da je mehanizam nealelne homologne rekombinacije (NAHR) generirao te delecije.[6]
Shlien et al. (2010) pregledali su 4.524 pacijenta sa različitim kliničkim fenotipovima na promjene doziranja DNK, putem sekvence CGH ili MLPA i identifikovali omsa probanda sa mikrodelecijom hromosoma 17p13.1, uključujući lokus TP53. U četiri pacijenta, delecije su ograničene na gen TP53, a sva četvorica su imala rak i rodoslov u djetinjstvu u skladu s Li-Fraumenijevim sindromom, ali bez neurokognitivnih simptoma. Preostala četiri pacijenta, sa nekancerogenim fenotipom, koji uključuje zastoj u razvoju, hipotoniju, dismorfizme lica i anomalije šaka i stopala, imali su mikrodelecije različitih veličina na hromosomu 17p13.1, obuhvaćajući cijeli gen TP53 i 26 do 85 drugih potpuno deletiranih gena. Shlien et al. (2010) analizirali su ekspresiju 24 gena unutar zajedničke deletirane regije i otkrili da je najznačajnije promijenjeni gen u 17p13.1, TRAPPC1, ujedno i najznačajnije promijenjen gen u cijelom genomu, s više nego dvostruko nižom ekspresijom u pacijenata u poređenju sa kontrolama. Shlien et. al(2010) istakli su još tri deletirana gena u ovoj regiji: MPDU1 , mutacije u kojima uzrokuju urođeni poremećaj glikozilacije CDG1F , uključujući tešku mentalnu i psihomotornu invalidnost; FXR2 , homolog fragilnog X mentalne rinvalidnosti, FMRP i EFNB3, za koje je poznato da su važni za razvoj normalnog lokomotornog ponašanja. Da bi utvrdili da li su delecije razotkrile recesivnu mutaciju, Shlien et al. (2010) sekvencirali su ova četiri gena, ali nisu pronašli dodatne mutacije. Pored toga, upoređivali su obrasce ekspresije iRNK kod čedtiri pacijenta sa nekanceroznim neurokognitivnim fenotipom sa onim kod četverice sa rakom u detinjstvu koji su imali mikrodelecije unutar gena TP53. Otkrili su da su nivoi ekspresije iRNK gena zavisnih od TP53 i TP53 promenjeni u pacijenata s djelimičnim, ali ne i potpunim delecijama, što je bilo u skladu s mutantnom TP53 iniciranom tumorigenezom u prvoj grupi, ali ne i u drugoj. Analiza tačaka prekida mikrodelecija 17p13.1 pokazala je da je većina nastala pomoću AHR posredovanog NAHR.[4][5][7]
^ abKrepischi-Santos, A. C. V., Rajan, D., Temple, I. K., Shrubb, V., Crolla, J. A., Huang, S., Beal, S., Otto, P. A., Carter, N. P., Vianna-Morgante, A. M., Rosenberg, C. Constitutional haploinsufficiency of tumor suppressor genes in mentally retarded patients with microdeletions in 17p13.1. Cytogenet. Genome Res. 125: 1-7, 2009. [PubMed]: 19617690
^ abSchwarzbraun, T., Obenauf, A. C., Langmann, A., Gruber-Sedlmayr, U., Wagner, K., Speicher, M. R., Kroisel, P. M. Predictive diagnosis of the cancer prone Li-Fraumeni syndrome by accident: new challenges through whole genome array testing. (Letter) J. Med. Genet. 46: 341-344, 2009. [PubMed]: 19269943
^Schluth-Bolard, C., Sanlaville, D., Labalme, A., Till, M., Morin, I., Touraine, R., Edery, P. 17p13.1 microdeletion involving the TP53 gene in a boy presenting with mental retardation but no tumor. Am. J. Med. Genet. 152A: 1278-1282, 2010. PubMed: 20425836
^Shlien, A., Baskin, B., Achatz, M. I. W., Stavropoulos, D. J., Nichols, K. E., Hudgins, L., Morel, C. F., Adam, M. P., Zhukova, N., Rotin, L., Novokmet, A., Druker, H., Shago, M., Ray, P. N., Hainaut, P., Malkin, D. A common molecular mechanism underlies two phenotypically distinct 17p13.1 microdeletion syndromes. Am. J. Hum. Genet. 87: 631-642, 2010. [PubMed]: 21056402
