Sindrom hromosomske delecije

Sindromi hromosomske delecije rezultat su delecija dijelova hromosoma. Ovisno o lokaciji, veličini i od koga je delecija naslijeđena, postoji nekoliko njenih poznatih različitih varijacija. Sindromi hromosomske delecije obično uključuju veće delecije koje su vidljive pomoću tehnika analize kariotipa. Manje delecije rezultiraju sindromima mikrodelecija, koji se detektiraju pomoću fluorescencentne in situ hibridizacije (FISH)

Sindromi hromosomske delecije
Primjeri autosomnih delecija

Primjeri sindroma delecije hromosoma uključuju delecija 5p (sindrom cri du chat), 4p – Wolf–Hirschhornov sindrom), Prader–Willijev i Angelmanov sindrom.

Delecija 5p

Hromosomska osnova sindroma Cri du chat sastoji se od delecije najterminalnog dijela kratkog kraka hromosoma 5. Delecije 5p, bilo terminalne ili intersticijske, javljaju se na različitim prijelomnim tačkama; hromosomska osnova općenito uključuje delecije na kratkom kraku hromosoma 5. Varijabilnost uočena među pojedincima može se pripisati razlikama u njihovim genotipovim. Sa incidencijom od 1/15.000 do 1/50.000 živorođenih, smatra se da je to jedan od najčešćih poremećaja delecije gena. Delecije 5p su najčešće de novo pojave, koje su očevog porijekla u 80-90% slučajeva, a vjerovatno nastaju zbog hromosomskih prekida tokom formiranja gameta kod muškaraca.

Neki primjeri mogućih dismorfnih karakteristika uključuju anbomalije kao što su: nagnute pukotine očnih kapaka, široki nosni most, mikrocefalija, nisko postavljene uši, preaurikulske oznake, okrugla lica, kratak vrat, mikronatija i zubni malokluzijski hipertelorizam, Epikantusni nabori, oboreni uglovi usta. Ne postoji specifična korelacija između veličine delecije i ozbiljnosti kliničkih karakteristika jer rezultati jako variraju.

Delecija 4p

Hromosomska osnova Wolf–Hirschhornovog sindroma (WHS) sastoji se od delecije najterminalnijeg dijela kratkog kraka hromosoma 4. Izbrisani segment prijavljenih osobaa predstavlja oko polovinu p kraka, koji se javlja distalno od prugaa 4p15.1–p15.2. Proksimalna granica WHSCR definirana je terminalnom delecijom od 1,9 megabaze 4p16,3. Ovaj alel uključuje predložene gene kandidate LEMT1 i WHSC1. Identifikovan su dvije osobe koje su pokazale sve četiri komponente jezgra WHS fenotipa, što je omogućilo da se prate lokusi deletiranih gena. Mnogi izvještaji su posebno upečatljivi u izgledu kraniofacijalne strukture (izraženo čelo, hipertelorizam, široki nosni most koji se nastavlja na čelo) što je dovelo do opisnog termina „izgled kacige grčkog ratnika“.

Postoje brojni dokazi da je jezgarni WHS fenotip (kašnjenje u rastu, intelektualna nesposobnost, napadi i karakteristične kraniofacijalne karakteristike) posljedica haploinsuficijencije nekoliko blisko povezanih gena za razliku od jednog gena. Srodni geni koji utiču na varijacije uključuju:

• WHSC1 obuhvata genomsku regiju od 90 kb, od kojih se dvije trećine nalaze na telomernom kraju WHCR; WHSC1 može imati značajnu ulogu u normalnom razvoju. Njegova delecija vjerovatno doprinosi WHS fenotipu. Međutim, varijacije u ozbiljnosti i fenotipu WHS sugeriraju moguće uloge gena koji leže proksimalno i distalno od WHSCR.
• WHSC2 (također poznat kao NELF-A) je uključen u više aspekata prerade iRNK i ćelijskog ciklusa;
• SLBP, gen koji kodira vezujući protein matične petlje, nalazi se na telomernom nivou u WHSC2 i ima ključnu ulogu u regulaciji sinteze histona i dostupnosti tokom S faze.
• LETM1 predložen je prvobitno kao gen kandidat za napade; funkcionira u ionskoj izmjeni s potencijalnom ulogom u ćelijskoj signalizaciji i proizvodnji energije.
• FGFRL1, koji kodira navodni receptor za mamce faktora rasta fibroblasta, umiješan je u kraniofacijalni fenotip i potencijalno druge karakteristike skeleta i nizak rast osoba s WHS-om.
• CPLX1 predložen je nedavno kao gen potencijalni kandidat za epilepsiju u WHS.

Odnos Prader–Willijev i Angelmanovog sindroma

Prader–Willijev (PWS) i Angelmanov sindrom (AS) su različiti neurogenetski poremećaji uzrokovani delecijom hromosoma, jednoroditeljskom disomijom ili gubitkom ekspresije gena kodirane u regiji 15q11–q13. Da li pogođeni pokazuje PWS ili AS zavisi od toga da li postoji nedostatak gena koji je izražen kod oca koji bi doprinio deletiranoj regiji.

PWS se često smatra uzrokom sekundarne gojaznosti zbog ranog početka hiperfagije – abnormalnog povećanja apetita za konzumacijom hrane. Poznata su tri molekulska uzroka razvoja Prader–Willijevog sindroma. Jedna od njih se sastoji od mikrodelecija hromosomske regije 15q11–q13. Oko 70% pacijenata ima 5-7-Mb "de novo" deleciju u proksimalnoj regiji očevog hromosoma 15. Druga česta genetička abnormalnost (~ 25-30% slučajeva) je majčina uniparentalna disomija hromosoma 15. Mehanizam je zbog majčinog mejotskog nerazdvajanja praćenog mitotskim gubitkom očevog hromosoma 15 nakon oplodnje. Treći uzrok PWS-a je poremećaj procesa utiskivanja na hromosomu 15, naslijeđen po ocu (epigenetički fenomeni). Ovaj poremećaj prisutan je kod otprilike 2–5% oboljelih osoba. Utvrđeno je da manje od 20% pojedinaca sa defektom utiskivanja ima vrlo malu deleciju u regiji centra za otisak PWS-a, koja se nalazi na 5' kraju gena SNRPN.

AS je teški oslabljujući neurorazvojni poremećaj karakteriziran intelektualnom retardacijom, oštećenjem govora, napadima, motornom disfunkcijom i visokom prevalencijom autizma. Očinsko porijeklo genetičkog materijala koji je zahvaćen sindromom je važno jer je određena regija hromosoma 15 koja je uključena podložna utiskivanju roditeljskog porijekla, što znači da za određeni broj gena u ovoj regiji, samo jedna kopija gena se eksprimira dok se drugi utišava utiskivanjem. Za gene zahvaćene PWS-om, majčinska kopija je ta koja se obično utiskuje (i samim tim se utišava), dok mutirana očinska kopija nije funkcionalna.

Također pogledajte

• Lista genetičkih poremećaja