Citokin

Citokini ili interleukini su, pored antitijela, najvažniji sekrecijskii proizvodi ćelija imunskog sistema. Reč citokin izvedena je latiniziranih reči grčkih riječi citos = ćelija + kine - kinein = kretati se. Ovaj naziv je uveden da bi se mogla razlikovati grupa imunomodulatornih molekula od hematopoetskih faktora ćelijskog rasta. Budući da je većina citokina proizvod leukocita (makrofaga ili T-ćelija) i da djeluju na druge leukocite, nazivaju i interleukini. Citokini su proteini male molekulske mase, od 6-70 kDa, koji djeluju kao posrednici između elemenata imunskog sistema^[1]^[2]

Struktura citokina je međusobno veoma slične, a svi pripadaju porodici glikoproteina, pod nazivom hemoproteini.^[3]^[4] Citokini su neophodni za normalno odvijanje svih faza imunskog odgovora i značajan su činitelj regulacije tipa, jačine i dužine imunske reakcije. Nema imunskog odgovora u organizmu bez citokina. Izlučuju ih različite ćelije kao što su limfociti, monociti, makrofazi, fibroblasti. Citokine stvaraju i na njih reagiraju i druge ćelije organizma, izvan imunskog sistema. Djstvo citokina je uglavnom lokalno, autokrino i parakrino, ređe endokrino. Regulaciju aktivnosti citokina u organizmu obavljaju tzv. prirodni inhibitori: citokini sa antagonističkim dejstvom, rastvorljivi receptori i antagonisti receptora za citokine.

U autoimunim bolestima citokini su izuzetno važna komponenta patogeneze.^[5] Oni utiču na stalnu stimulaciju imunoupalnih ćelija i posredno ili neposredno izazivaju oštećenje ciljnih tkiva.

Terminologija uredi

Nomenklatura, odnosno uži naziv citokina najčešće potiče od vrste ćelije koja ga produkuje

Monokini – citokini koje prodciraju mononuklearni fagociti;
Limfokini - citokini koje proizvode limfociti.

Razvojem nauke postalo je jasno da isti protein može biti sintetiran od različitih vrsta limfoidnih i nelimfoidnih ćelija pa je otuda generičko ime citokini možda i najadekvatniji za ovu grupu medijatora.

Interleukini – Većina citokina je produkt leukocita (makrofaga ili T-ćelija) i djeluju na druge leukocite. Citokini sa stotinu ili manje aminokiselina nazivaju se i interleukini (od IL-1 do IL-29).^[6]

Osnovna svojstva uredi

Citokini djeluju putem specifičnih receptora u samoj ćeliji i na ćelijskoj membrani. Mogu biti pozitivni i negativni regulatori imunskog odgovora i neka vrsta prenositelja („glasnika“) koji, pored hormona i neurotransmitera, spadaju u vrlo važne činioce u komunikaciji između ljudskih ćelija u organizmu. Citokini predaju informaciju ciljnoj ćeliji, koja ispoljava odgovarajući receptor. Nakon predaje informacije počinje aktivacija gena sa posljedičnim fenotipskim ili funkcijskim promjenama ciljne ćelije. Sintezu i otpuštanje citokina mogu zaustaviti razni inhibitori, modulirajući biološku aktivnost citokina ili inhibirajući sposobnost odgovora ciljne ćelije.

U organizmu, citokini se ponašaju kao snažne molekule, koje se oslobađaju iz ćelija i transportiraju u druge dijelove organizma, gdje utiču na funkcije drugih ćelija što dovodi do brojnih bioloških efekata.^[7] Efektorske funkcije ovih proteina su aktivacija i diferencijacija ćelija, hemotaksija i proliferacija širokog spectra ćelija. Aktivnost citokina zavisi od njihove koncentracije u mikrosredini i jačini ekspresije specifičnih receptora na površini ciljne ćelija. Svaka živa ćelija sa jedrom u ljudskom organizmu stvara citokine, čija vrsta i količina sekrecije, zavise od tipa, stadija diferencijacije ćelije i njenog aktivacijskog stanja. Stvaranje citokina je stimulirano antigenski specifičnom aktivacijom T4 limfocita.

U citokine se ubraja grupa interleukina, tumorskih faktora rasta i interferona. Ova podjela odgovara biološkim i strukturnim razlikama/sličnostima ovih medijatora. Izraz interleukin je prihvaćen za grupu medijatora odgovornih za međusobno komuniciranje leukocita. Poznato je 29 vrsta interleukina, koji se nazivaju od (IL-1 do IL-29), ali i preko 30 različitih citokina. Mnogi od njih su faktori rasta ćelija, neki su hematopoetske faktori rasta, dok neki imaju antivirusnu aktivnost i označavaju se kao interferoni (IFN). Reguliraju rast i diferencijaciju ćelija imunskog sistema, T- i B-limfocita i makrofaga, kao i obim i dužinu upalnog odgovora. Modificiraju biološki odgovor i međusobno su povezani u citokinsku regulacijsku mrežu. Povećano lučenje citokina nije vezano samo zaa infekcije, nego i za autoimune i neurodegenerativne bolesti.

Glavni regulatori imunske reakcije su limfociti T4 ili pomoćni T-limfociti i njihovi citokini. Imunski odgovor na infekciju reguliran je ravnotežom između Th1 citokina (IL-2, IFN-γ) i Th2 citokina (IL-4, IL-5, IL-10). Limfociti T4 specijalizirani su za prepoznavanje intracelularnih pathogena ili njihovih proizvoda, aktivaciji makrofaga, ostalih T-limfocita, B-limfocita i NK ćelija. Mogu uništiti ciljne ćelije kao što su inficirani monociti i makrofazi, pomoću Fas-Fas liganada (FasL).

U suvremenoj medicinskoj praksi, razlikuju se proupalni i antiupalni citokini. Upalni uključujući (TNF-α, IL-1β i IL-6), a aktiviraju koagulaciju i inhibiraju fibrinolizu, što može izazvati difuzna oštećenja kapilatnog endotela, s posledjičnom disfunkcijom brojnih organa, pa i smrću ^[8]

Poznato je da postoji interakcija između hemostaze, upalnih reakcija i imunskog sistema, a isto tako se zna da imunokompetentne ćelije i endotela krvnih sudova međusobno utiču jedna na drugu. Imunski odgovor počinje prepoznavanjem antigena, a završava fazom odbrane organizma od patogena. U ovoj reakciji, pored imunskih ćelija, učestvuju i citokini koje one luče.

Zajednička svojstva uredi

Citokini uglavnom dkeluju lokalno, autokrino i parakrino, rijetko endokrino;
Aktivnost ispoljavaju vezanjem za specifične receptore na površini ciljnih ćelija ili tkiva;
Jedna ćelija može proizvoditi više citokina;
Različiti tipovi ćelija mogu proizvesti isti citokin;
Jedan citokin može da deluje na više različitih tipova ćelija
Više različitih citokina može da ispolji jednaku aktivnost;
Jedan citokin može da inducira ili inhibira proizvodnju drugih citokina;
Jedan citokin može da sinergijski potencira ili antagonistički inhibira dejstvo drugog citokina

Podjela uredi

Prema funkcijama I ostalim biološkim svojstvima, citokini se dijele u tri grupe:

Medijatori i regulatori nespecifične (urođene) imunosti;
Medijatori i regulatori stečene imunosti;
Stimulatori hematopoeze (proizvode ih stromalne ćelije koštane srži, leukociti i druge ćelije, a stimuliraju rast i diferencijaciju nezrelih leukocita).

Medijatori i regulatori urođene imunosti uredi

Citokine iz ove grupe pretežno proizvode makrofagi i dendritske ćelije, kao odgovor na infektivni agens (produkte bakterija – LPS i bakterijsku DNK, ili virusnu dvolančanu RNK).

Proupalni citokini (TNF, IL-1, IL-6) stimuliraju ekspresiju adhezivnih molekula na endotelnim ćelijama inficiranog tkiva, produkciju hemokina, kao i reakciju akutne faze (IL-6);
Interferon tip I (IFN-α, IFN-β) inhibiraju replikaciju virusa, aktiviraju NK-ćelije i ekspresiju MHC molekula klase I;
Aktivatori NK i T-ćelija (IL-12, IL-18) stimuliraju aktivnost NK-ćelija i Th1 diferencijaciju;
Hemokini privlače leukocite u žarište zapaljenja, (npr. IL-8 značajan je faktor hemotakse neutrofila).

Medijatori i regulatori stečene imunosti uredi

Produkuju ih prvenstveno T-limfociti. Oni utiču na aktivaciju, proliferaciju i diferencijaciju T- i B-limfocita, nakon prepoznavanja antigena, kao i na efektorsku fazu specifičnog imunskog odgovora;

IL-2 je faktor rasta aktivisanih T-ćelija, kao i faktor diferencijacije citotoksičnih T-limfocita;
IFN-γ aktivira makrofage i B-limfocite na produkciju IgG antitijela i uz IL-2 učestvuje u diferencijaciji citotoksičnih T-limfocita;
IL-4 učestvuje u diferencijaciji i rastu Th2 ćelija, kao i u aktiviranju proizvodnje IgE antitijela;
IL-5 aktivira eozinofile i stimulira proliferaciju B-ćelija;
IL-10 i TGF-β su negativni regulatori urođne i stečne imunosti; blokiraju aktiviranje i funkciju makrofaga i dendritskih ćelija, kao i proliferaciju i efektorske funkcije T-limfocita.

Stimulatori hematopoeze uredi

Grupa citokinskih stimulatora hematopoezu uključuje:

IL-3 i faktori rasta kolonija (GMCSF, GCSF, MCSF), luče ga T-limfociti i stimulira proliferaciju matičnih, stem ćelija koštane srži.

Također pogledajte uredi

Reference uredi

^ "Cytokine" in John Lackie. A Dictionary of Biomedicine. Oxford University Press. 2010. ISBN 9780199549351
^ "Cytokine" in Stedman’s Medical Dictionary, 28th ed. Wolters Kluwer Health, Lippincott, Williams & Wilkins (2006)
^ Vilcek, Novel interferons. Nature Immunology, 2003, Volume 4, pages 8-9
^ Liu YJ (2005). "IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors". Annu Rev Immunol. 23: 275–306. doi:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115633. PMID 15771572.
^ Brennan F.M. Cytokines in autoimmunyti. Curr.Opin Immunol.8:872-877,1998.
^ Thomas J. Kindt, Richard A. Goldsby, Barbara Anne Osborne, Janis Kuby (2006). Kuby Immunology (6 izd.). New York: W H Freeman and company. ISBN 1429202114.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
^ Dinarello CA, Gelfand JA, Wolff SM. Anticytokine Strategies in the Treatment of the Systemic Inflammatory Response Syndrome. JAMA 1993; 269: 1829-35.
^ Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A et al. Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.5).

Bibliografija uredi

Editors, John I. Gallin, Ralph Snyderman; associate editors, Douglas T. Fearon, Barton F. Haynes, Carl Nathan (1999). Gallin J, Snyderman R (ured.). Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates (3rd izd.). Philadelphia: Lippincott William and Wilkins. ISBN 0397517599.CS1 održavanje: dodatni tekst: authors list (link) CS1 održavanje: ref=harv (link)
Janeway CA; et al., ured. (2005). Immunobiology. The immune system in Health and Disease (6th izd.). New York: Taylor & Francis Group; Garland Science. ISBN 0006044174. Eksplicitna upotreba et al. u: |editor= (pomoć)CS1 održavanje: ref=harv (link)
Prlic M, Bevan MJ (2006). "Immunology. An antibody paradox, resolved". Science (journal). 311 (5769): 1875–6. doi:10.1126/science.1126030. PMID 16574856.

Vanjkski linkovi uredi

Commons ima datoteke na temu: Citokin

[1] "Cytokine" in John Lackie. A Dictionary of Biomedicine. Oxford University Press. 2010. ISBN 9780199549351

[2] "Cytokine" in Stedman’s Medical Dictionary, 28th ed. Wolters Kluwer Health, Lippincott, Williams & Wilkins (2006)

[3] Vilcek, Novel interferons. Nature Immunology, 2003, Volume 4, pages 8-9

[4] Liu YJ (2005). "IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors". Annu Rev Immunol. 23: 275–306. doi:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115633. PMID 15771572.

[5] Brennan F.M. Cytokines in autoimmunyti. Curr.Opin Immunol.8:872-877,1998.

[6] Thomas J. Kindt, Richard A. Goldsby, Barbara Anne Osborne, Janis Kuby (2006). Kuby Immunology (6 izd.). New York: W H Freeman and company. ISBN 1429202114.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)

[7] Dinarello CA, Gelfand JA, Wolff SM. Anticytokine Strategies in the Treatment of the Systemic Inflammatory Response Syndrome. JAMA 1993; 269: 1829-35.

[8] Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A et al. Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.5).

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]