Razlika između verzija stranice "FGFR1"

[nepregledana izmjena][nepregledana izmjena]
Uklonjeni sadržaj Dodani sadržaj
m razne ispravke
Red 2:
'''Receptor 1 [[fibroblast]]nog [[Faktor rasta|faktora rasta]]''' ('''FGFR1'''), znan i kao '''receptor 1 osnovnog [[fibroblast]]nog [[faktor rasta|faktora rasta]]''', '''fms-srodna tirozin-kinaza-2/Pfeifferov sindrom''' i [[klas+ster diferencijacije|CD]]331, [[receptor tirozin-kinaza|receptor tirozin-kinaze]] čiji su [[ligand]]i specifični članovi porodice [[faktor rasta fibroblasta|faktora rasta fibroblasta]]. Pokazalo se da je FGFR1 povezan sa [[Pfeifferov sindrom|Pfeifferovim sindromom]].<ref name="pmid2162671">{{cite journal | vauthors = Itoh N, Terachi T, Ohta M, Seo MK | title = The complete amino acid sequence of the shorter form of human basic fibroblast growth factor receptor deduced from its cDNA | journal = Biochemical and Biophysical Research Communications | volume = 169 | issue = 2 | pages = 680–5 | date = Jun 1990 | pmid = 2162671 | doi = 10.1016/0006-291X(90)90384-Y }}</ref>
==Aminokiselinska sekvenca==
Dužina [[polipeptid]]nog lanca je 822 [[aminokiseline]], а [[molekularna masa|molekulska težina]] 91.868 [[dalton (jedinica)|Da]].<ref name="UniProt">{{cite web|url=http://www.uniprot.org/uniprot/P11362#sequences |title=UniProt, P11362 |language=eng. |accessdateaccess-date=18. 9. 2021-09-18}}</ref>
{{legenda aminokiselina}}
<table style="font-family:monospace;">
Red 26:
 
== Gen ==
Gen ''FGFR1'' nalazi se na ljudskom [[hromosom 8|hromosomu 8]], na poziciji p11.23 (tj. 8p11.23); ima 24 [[egzon]]a i kodira [[Prekursorna iRNK|prekursornu iRNK]] koja je [[alternativna prerada RNK| alternativno prerađena]] u egzonima 8A ili 8B, čime se stvaraju dvije [[iRNK]] koje kodiraju dvije [[izoforme]] FGFR1, FGFR1-IIIb (također zvane FGFR1b) i FGFR1-IIIc (zvane i FGFR1c). Iako ove dvije izoforme imaju različitu raspodjelu tkiva i afinitete za vezivanje za FGF, čini se da je FGFR1-IIIc odgovorna za većinu funkcija gena FGFR1, dok FGFR1-IIIb ima samo manju, pomalo suvišnu funkcionalnu ulogu. <ref>{{Cite web | url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2260 |title = FGFR1 fibroblast growth factor receptor 1 &#91;Homo sapiens (human)&#93; - Gene - NCBI}}</ref><ref name="pmid26277103">{{cite journal | vauthors = Gonçalves C, Bastos M, Pignatelli D, Borges T, Aragüés JM, Fonseca F, Pereira BD, Socorro S, Lemos MC | title = Novel FGFR1 mutations in Kallmann syndrome and normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: evidence for the involvement of an alternatively spliced isoform | journal = Fertility and Sterility | volume = 104 | issue = 5 | pages = 1261–7.e1 | year = 2015 | pmid = 26277103 | doi = 10.1016/j.fertnstert.2015.07.1142 | hdl = 10400.17/2465 | doi-access = free }}</ref> Postoje još četiri člana porodice gena '' FGFR1 '': [[FGFR2]], [[FGFR3]], [[FGFR4]] i [[FGFRL1|receptor sličan faktoru rasta fibroblasta 1]] (FGFRL1). Gen ''FGFR1'', sličan genima ''FGFR2-4'', obično se aktivira kod ljudskih [[karcinom]]a, kao posljedica njihove [[Duplikacija gena|duplikacije]], [[translokacija (fenetika)|fuzije s drugim genima]] i [[tačkasta mutacija|tačkastih mutacija]]; stoga su klasificirani kao [[protoonkogen]]i.<ref name="pmid23696246">{{cite journal | vauthors = Katoh M, Nakagama H | title = FGF receptors: cancer biology and therapeutics | journal = Medicinal Research Reviews | volume = 34 | issue = 2 | pages = 280–300 | year = 2014 | pmid = 23696246 | doi = 10.1002/med.21288 | s2cid = 27412585 }}</ref>
 
== Protein ==
=== Receptor ===
FGFR1 je član porodice [[FGFR|receptora faktora rasta fibroblasta]] (FGFR), koja pored FGFR1, uključuje FGFR2, FGFR3, FGFR4 i FGFRL1. FGFR1-4 su [[receptor ćelijske površine | receptori površine ćelijske membrane]] koji imaju aktivnost [[tirozin-kinaza]]. Predstavnik ova četiri receptora u punoj dužini sastoji se od vanćelijske regije, sastavljene od tri [[imunoglobulin]]ska domena koji vezuju njihove vlastite [[ligand]]e, [[faktor rasta fibroblasta|faktore rasta fibroblasta]] (FGF-i) ), jednu [[hidrofob]]nu ekstenziju koja prolazi kroz [[ćelijska membrana|ćelijsku membranu]] i [[citoplazma]]tski domen tirozin-kinaze. Kada su vezani za FGF-ove, ovi receptori tvore [[Dimer (hemija) |dimere]] s bilo kojim od četiri druga FGFR-a, a zatim [[Fosforilacija|unakrsni fosforilat]], ključne [[tirozin]]ske ostatke na svojim dimernim partnerima. Ova novofosforilirana mjesta vezuju [[citosol]]ne usidrene proteine, kao što su [[FRS2]], [[PRKCG]] i [[GRB2]], koji nastavljaju aktivirati [[ćelijska signalizacija]] puteve koji vode do [[ćelijske diferencijacije]], rasta, proliferacija, produženo preživljavanje, migracija i druge funkcije. FGFRL1 nema istaknuti unutarćelijski domen i aktivnost tirozin-kinaze; može poslužiti kao receptorsondi, vežući se i time razrjeđujući djelovanje FGF-a.<ref name="pmid23696246"/><ref name="pmid23880303">{{cite journal | vauthors = Kelleher FC, O'Sullivan H, Smyth E, McDermott R, Viterbo A | title = Fibroblast growth factor receptors, developmental corruption and malignant disease | journal = Carcinogenesis | volume = 34 | issue = 10 | pages = 2198–205 | year = 2013 | pmid = 23880303 | doi = 10.1093/carcin/bgt254 | doi-access = free }}</ref> Postoji 18 poznatih FGR-a, koji se vezuju i aktiviraju jedan ili više FGFR-a: FGF1 do FGR10 i FGF16 do FGF23. Četrnaest od njih, FGF1 do FGF6, FGF8, FGF10, FGF17 i FGF19 do FG23 vežu i aktiviraju FGFR1.<ref name="pmid26224133">{{cite journal | vauthors = Helsten T, Schwaederle M, Kurzrock R | title = Fibroblast growth factor receptor signaling in hereditary and neoplastic disease: biologic and clinical implications | journal = Cancer Metastasis Reviews | volume = 34 | issue = 3 | pages = 479–96 | year = 2015 | pmid = 26224133 | pmc = 4573649 | doi = 10.1007/s10555-015-9579-8 }}</ref> Vezivanje FGF-a za FGFR1 podstiče se njihovom interakcijom s ćelijskom površinom [[Heparan-sulfat|heparan-sulfatnih proteoglikana]] i, s obzirom na FGF19, FGF20 i FGR23, [[transmembranski protein]] [[Klotho (biologija) | Klotho]].<ref name="pmid26224133"/>
 
=== Ćelijska aktivacija ===
FGFR1, kada je vezan na odgovarajući FGF, izaziva ćelijske odgovore aktiviranjem signalnih puteva koji uključuju:
* '''a''') [[Fosfolipaza C]]/[[PI3K/AKT/mTOR-put |PI3K/AKT]],
*'''b''') [[Podporodica Ras]]/[[MAPK/ERK put| ERK]],
*'''c''') [[Protein-kinaza C|Protein-kinazu C]],
*'''d''') [[Inozitol-trisfosfat| IP3-inducirano povećanje citosolnog Ca<sup>2+</sup>]], i
*'''e''') Ca<sup>2+</sup>/[[kalmodulin]]-aktivirane elemente i puteve. Tačni putevi i aktivirani elementi zavise od tipa ćelije koja se stimulira i drugih faktora, kao što su mikrookruženje stimuliranih ćelija i prethodna, kao i istovremena historija stimulacije <ref name="pmid23696246"/><ref name ="pmid23880303"/>
 
[[Slika:SH2 domains in complex with FGFR1 kinase.jpg|280px| thumb |right|SH2 domeni u kompleksu sa FGFR1-kinazom. c-SH2 domen je obojen plavom bojom, n-SH2 domen crvenom, a međudomeni su obojeni žutom. <br>FGFR1 kinaza (zelena) stupa u interakciju s domenom n-SH2 na repu svog [[C-terminal]]a. Struktura sadrži tipski domen SH2, s dvija [[alfa-heliks|α-heliksa]] i tri antiparalelna β-lanca na svakom od domena SH2.]]
 
Aktivacija gama [[izoforme]] [[fosfolipaza C|fosfolipaze C]] (PLCγ) (vidi [[PLCG1]] i [[PLCG2]] ilustrira jedan mehanizam pomoću kojeg FGFR1 aktivira ćelijskee stimulirajuće puteve. Nakon vezanja odgovarajućeg FGF -a i kasnije uparivanje sa drugi FGFR, FGFR1 postaje [[Fosforilacija| fosforiliran]] o partnerskim FGFR-om, na visoko konzerviranom tirozinskom ostatku (Y766) na svom [[C-terminal]]u. Ovo stvara vezivno ili "pristajuće" mjesto za regrutiranje PLCγ, preko tandema PLCγ [[SH2-domen| nSH2 i cSH2 domena]], a zatim fosforilirati PLCγ. Fosforilirajući PLCγ oslobođen je strukture autoinhibicije i postaje aktivan u [[metabolizam|metabolizmu]] obližnjeg [[PIP2|fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfata]] (PIP2), na dva [[drugi glasnik|sekundarna glasnika]], [[Inozitol-trisfosfat|inozitol 1,4,5-trisfosfata]] (IP3) i [[diaciglicerol]]a (DAG). Ovi sekundarni glasnici nastavljaju mobilizirati druge ćelijske signale i aktivacijske ćelije: IP3 podiže [[citosol]]ni Ca<sup>2+</sup>, a time i različite [[kalcij| Ca<sup>2+</sup>-osjetljive]] elemente, dok DAG aktivira različite [[izoforme]] [[protein-kinaza C|protein-kinaze C]].<ref name="pmid26224133"/>
 
Nedavna publikacija o 2.5 Å kristalnoj strukturi PLCγ u kompleksu s FGFR1 kinazom (PDB: 3GQI) pruža nove uvide u razumijevanje molekulnog mehanizma regrutiranja FGFR1 PLCγ za njegove SH2 domene. Slika 1 krajnje desno prikazuje kompleks kinaze PLCγ-FGFR1 sa domenom c-SH2 obojenim u crveno, domenom n-SH2 u plavo, a međudomenski linker obojen žutom bojom. Struktura sadrži tipski SH2 domen, sa dva [[Alfa-heliks|α-heliksa]] i tri [[Beta-list|antiparalelne β-sekvence]] u svakom SH2 domenu. U ovom kompleksu, [[fosforilacija|fosforilirani]] [[tirozin]] (pY766) na [[C-terminal]]nom repu FGFR1-kinaze prvenstveno se veže za nSH2 domen PLCγ. [[Fosforilacija]] ostatka tirozina 766 na FGFR1-kinazi stvara [[vodikove veze]] s n-SH2 za stabilizaciju kompleksa. Vodikove veze u džepu za vezivanje pomažu u stabilizaciji kompleksa kinaze PLCγ-FGFR1. Molekula vode kako je prikazano posreduje u interakciji [[asparagin]]a 647 (N647) i [[aspartat]]a 768 (D768), kako bi se dodatno povećao afinitet vezanja kompleksa n-SH2 i FGFR1 kinaze. (Slika 2). Fosforilacija tirozina 653 i tirozina 654 u konformaciji aktivne kinaze uzrokuje veliku promjenu konformacije u segmentu aktivacije FGFR1-kinaze. [[Treonin]] 658 se za 24Å premješta iz neaktivnog oblika (slika 3.) u aktivirani oblik FGFR1 kinaze (slika 4.). Pokret uzrokuje otvaranje zatvorene konformacije u neaktivnom obliku, kako bi se omogućilo vezivanje [[podloga (biohemija)|podloge]]. Također omogućava otvorenu konformaciju da [[magnezij|Mg2+]] koordinira sa AMP-PCP (analog [[ATP]]-a). Osim toga, pY653 i pY654 u aktivnom obliku pomažu u održavanju otvorene konformacije kompleksa kinaze SH2 i FGFR1. Međutim, mehanizam pomoću kojeg [[fosforilacija]] na Y653 i Y654 pomaže pri regrutiranju SH2 domena u svoj [[C-terminal]]ni rep, nakon fosforilacije Y766 ostaje nedokučiv. Slika 5 prikazuje preklopnu strukturu aktivnih i neaktivnih oblika FGFR1-kinaze. Slika 6 prikazuje tačkice i kontakte na fosforiliranim ostacima [[tirozin]]a 653 i 654. Zelene tačke pokazuju vrlo povoljne kontakte između pY653 i pY654 sa okolnim ostacima. Crveni šiljci pokazuju nepovoljne kontakte u segmentu aktivacije. Slika se generira pomoću Molprobity ekstenzije na Pymol-u.
<gallery mode="packed-hover" height="180">
[[Slika:Hydrogen bonds at pY766.jpg|Slika 2: [[vodikove veze]] na pY766]]''
[[slika:Closed conformation in Inactive FRFR1 kinase.jpg|Slika 3: Zatvorena konformavija u neaktivnoj FRFR1-kinazi]]''
Open conformation in active FRFR1 kinase.jpg|Slika 4: Otvorena konformacija u aktivnoj FRFR1- kinazi]]''
Red 57:
 
=== Inhibicija ćelija ===
Aktivacija FGFR1 inducirana FGF-om također stimulira aktivaciju klicnih proteina [[SPRY1]], [[SPRY2]], [[SPRY3]] i/ili [[SPRY4]] koji zauzvrat stupaju u interakciju s GRB2, [[SOS1] ] , i/ili [[c-Raf]] za smanjenje ili inhibiranje daljnje stimulacije ćelija, aktiviranim FGFR1, kao i drugim receptorima tirozin-kinaze, kao što je [[receptor epidermnog faktora rasta]]. Ove interakcije služe kao [[povratna sprega|negativna povratna sprega]] za ograničavanje opsega ćelijske aktivacije.<ref name = "pmid26224133"/>
 
== Funkcija ==
Red 64:
== Klinički značaj ==
=== Urođene bolesti ===
Nasljedne [[mutacije]] u genu ''FGFR1'' povezane su s različitim urođenim malformacijama [[mišićni sistem|mišićno-skeletnog sistema]]. Intersticijska [[delecija (genetika)|delecija]] na ljudskom hromosomu 8p12-p11, [[arginin]]a dovodi do zaustavljanja [[nonsens mutacija]] na aminokiselini 622 FGFR1 (označena kao R622X) i brojnih drugih [[autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantnih]] inaktivirajućih mutacija u '' FGFR1'', odgovornih za ~ 10% slučajeva [[Kallmannov sindrom|Kallmannovog sindroma]]. Ovaj sindrom je oblik [[hipogonadotropni hipogonadizam| hipogonadotropnog hipogonadizma]], povezanog u različitom postotku slučajeva s [[anosmija|anosmijom]] ili [[hiposmija|hiposmijom]], [[rascjep nepca|rascjepom nepca]] i drugim kraniofacijalnim nedostacima i [[skolioza]] i druge mišićno-koštane malformacije. Aktivirajuća mutacija u FGFR1, naime, P232R (zamjena prolin-arginin u 232. aminokiselini proteina), odgovorna je za tip 1 ili klasični oblik [[Pfefferov sindrom|Pfeifferovog sindroma]], bolesti koju karakterizira [[kraniosinostoza]] i deformiteti srednjeg dijela lica. Mutacija supstitucije tirozina u cistein u 372. aminokiselini FGFR1 (Y372C) odgovorna je za neke slučajeve osteohofone displazije. Ova mutacija rezultira [[kraniosinostoza|kraniostozom]], mandibuldkim [[prognatizam|prognatizmom]], [[hipertelorizam|hipertelorizmom]], [[brahidaktilija|brahidaktilijom]] i fuzijom međufalangnog zgloba. Ostali nasljedni nedostaci povezani s mutacijama '''FGFR1'' također uključuju mišićno-koštane malformacije: one uključuju [[Jackson-Weissov sindrom]] (zamjena prolinom arinina na aminokiselini 252), [[Antley-Bixlerov sindrom]] (izoleucin u treonin na aminokiselini 300 (I300T) i [[trigonocefalija]] (mutacija ista kao i ona za Antley-Bixlerov sindrom, I300T).<ref name="pmid23880303"/><ref name="pmid26224133"/><ref>https://omim.org/entry/136350#editHistory</ref>
 
=== [[Kanceri]] ===
Red 71:
 
==== [[Rak pluća]] ====
[[Duplikacija (genetika) |Duplikacija]] gena '' FGFR1 '' (u četiri ili više kopija) prisutno je u 9 – 22% pacijenata sa [[NSCLC|maloćelijskim karcinomom pluća]] (NSCLC). Takvo povećanje "FGFR1" bilo je u velikoj korelaciji sa historijom pušenja [[duhan]]a i pokazalo se kao najveći prognostički faktor u kohorti pacijenata koji pate od ove bolesti. Oko 1% pacijenata s drugim tipovima raka pluća pokazuje povećanje FGFR1. <ref name="pmid23696246"/><ref name="pmid23880303"/><ref>https://pct.mdanderson.org/genes/fgfr1/show{{full citation needed|date=Aprilapril 2015}}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Kim HR, Kim DJ, Kang DR, Lee JG, Lim SM, Lee CY, Rha SY, Bae MK, Lee YJ, Kim SH, Ha SJ, Soo RA, Chung KY, Kim JH, Lee JH, Shim HS, Cho BC | title = Fibroblast growth factor receptor 1 gene amplification is associated with poor survival and cigarette smoking dosage in patients with resected squamous cell lung cancer | journal = Journal of Clinical Oncology | volume = 31 | issue = 6 | pages = 731–7 | date = Feb 2013 | pmid = 23182986 | doi = 10.1200/JCO.2012.43.8622 }}</ref>
 
==== [[Rak dojke|Kanceri dojke]] ====
Povećanje broja kopija '' FGFR1 '' se također javlja u ~10% rakova dojke pozitivnih na [[estrogeni receptor]], posebno u obliku liumenskom podtipu B raka dojke. Prisustvo pojačanja '' FGFR1 '' povezano je s rezistencijom na [[Rak dojke| terapiju blokiranjem hormona]] i pokazalo se da je to loš prognostički faktor u bolesti.<ref name="pmid23696246"/><ref name="pmid23880303"/>
 
==== Krvni kancer ====
U nekim rijetkim krvnim [[karcinom]]ima, [[Fuzija gena|fuzija]] ''FGFR1'' s raznim drugim genima zbog [[translokacija (genetika)|hromosomskih translokacija]] ili Intersticijska [[delecija (genetika)|delecija ]] stvaraju gene koji kodiraju himerne FGFR1 [[fuzijski protein|fuzijske proteine]] . Ovi proteini imaju kontinuirano aktivnu [[tirozin-kinazu]] izvedenu iz FGFR1 i na taj način kontinuirano stimuliraju [[ćelijski rast|rast]] i [[ćelijska proliferacija|proliferaciju ćelija]]. Ove mutacije javljaju se u ranim fazama mijeloidnih i/ili [[limfa|llimfoidnih]] ćelijskih linija i uzrok su ili doprinose razvoju i progresiji određenih timova [[hemomalignost]]i koje imaju povećan broj [[eozinofil]]a u [[krvotok|cirkulirajućoj krvi]], povećan broj eozinofila [[koštana srž|koštane srži]] i/ili infiltraciju eozinofila u tkiva. Ove neoplazme su se u početku smatrale [[eozinofilija]]ma, [[hipereozinofilija]]ma, [[Mijeloidna leukemija|mijeloidnim leukemijama]], [[mijeloproliferativna neoplazma|mijeloproliferativnim neoplazmama]], [[mijeloidni sarkom|mijeloidsnim sarkomima]], [[limfoidna leukemija|limfoidnim leukemijama]] ili [[limfom|ne-Hodgkinovim limfomima]]. Na temelju povezanosti s eozinofilima, jedinstvenih genetičkih mutacija i poznate ili potencijalne osjetljivosti na terapiju [[inhibitor tirozin-kinaze|inhibitorima tirozin-kinaze]], sada se zajedno klasificiraju kao [[klonska eozinofilija]].<ref name="pmid26486351">{{cite journal | vauthors = Gotlib J | title = World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2015 update on diagnosis, risk stratification, and management | journal = American Journal of Hematology | volume = 90 | issue = 11 | pages = 1077–89 | year = 2015 | pmid = 26486351 | doi = 10.1002/ajh.24196 | s2cid = 42668440 }}</ref> Ove mutacije opisane su povezivanjem hromosomskog lokusa za gen ''FGFR1'', 8p11 (tj. kratkog kraka (p) ljudskog kromosoma 8, na poziciji 11, s drugim genom, poput ''[[MYO18A]]'' čiji lokacija je 17q11 (tj. dugi krak – q ljudskog [[hromosom 17|hromosoma 17]] na poziciji 11) da bi se dobio fuzioni gen označen kao t (8; 17) (p11; q11). Ove mutacije ''FGFR1'', zajedno sa hromosomskom lokacijom ''FGFR1A'' partnerskog gena i obilježjem [[prerada RNK|prerađenog]] gena date su u sljedećoj tabeli.<ref name="pmid26276769">{{cite journal | vauthors = Vega F, Medeiros LJ, Bueso-Ramos CE, Arboleda P, Miranda RN | s2cid = 10435391 | title = Hematolymphoid neoplasms associated with rearrangements of PDGFRA, PDGFRB, and FGFR1 | journal = American Journal of Clinical Pathology | volume = 144 | issue = 3 | pages = 377–92 | year = 2015 | pmid = 26276769 | doi = 10.1309/AJCPMORR5Z2IKCEM | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid28028030">{{cite journal | vauthors = Reiter A, Gotlib J | title = Myeloid neoplasms with eosinophilia | journal = Blood | volume = 129 | issue = 6 | pages = 704–714 | year = 2017 | pmid = 28028030 | doi = 10.1182/blood-2016-10-695973 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid28010895">{{cite journal | vauthors = Appiah-Kubi K, Lan T, Wang Y, Qian H, Wu M, Yao X, Wu Y, Chen Y | title = Platelet-derived growth factor receptors (PDGFRs) fusion genes involvement in hematological malignancies | journal = Critical Reviews in Oncology/Hematology | volume = 109 | pages = 20–34 | year = 2017 | pmid = 28010895 | doi = 10.1016/j.critrevonc.2016.11.008 }}</ref>
 
{| class="wikitable"
Red 92:
|}
 
Ovi kanceri se ponekad nazivaju '''8p11 [[Mijeloproliferativna neoplazma| mijeloproliferativni sindromi]]''', na osnovu hromosomske lokacije gena ''FGFR1''. [[translokacija (genetika)|Translokacije]] koje uključuju ''ZMYM2 '', ''CNTRL'' i FGFR1OP2 najčešći su oblici ovih 8p11 sindroma. Općenito, pacijenti s bilo kojom od ovih bolesti imaju prosječnu starost od 44 godine i pate od umora, noćnih znojenja, gubitka težine, groznice, limfadenopatije i povećanja [[jetra|jetre]] i/ili [[slezena|slezene]]. Obično pokazuju hematološke značajke [[mijrloproliferativni sindrom|mijeloproliferativnog sindroma]] s umjerenim do jako povišenim nivoima eozinofila u [[krv]]i i [[koštana srž|koštanoj srži]]. Međutim, pacijenti koji nose:
* '''a''') ''ZMYM2-FGFR1'' fuzijske gene često imaju [[T-ćelijski limfom]] sa širenjem na nelimfoidno tkivo;
*'''b''') ''FGFR1-BCR'' fuzijski geni obično ispoljeni kao [[hronična mijeloidna leukemija]];
Red 98:
*'''d''') ''FGFR1-BCR'' ili ''FGFR1-MYST '' fuzioni geni često prisutni sa malo ili bez eozinofilije. Dijagnoza zahtijeva konvencijski [[citogenetika|citogenetičku analizu]] pomoću [[FISH|varijacije na sondama i analiza s razdjelnim sondama]] za ''FGFR1''.<ref name="pmid28028030"/><ref name="pmid20143402"/>
 
Za razliku od mnogih drugih mijeloidnih neoplazmi s eozinofilima, poput onih uzrokovanih fuzijskim genima [[PDGFRA|receptor faktora rasta trombocita A]] ili [[PDGFRB|receptor faktora rasta trombocita B]] , sindromi mijelodisplazije uzrokovani fuzijskim genima '' FGFR''1 općenito ne reagiraju na [[inhibitor tirozin-kinaze]], agresivni su i brzo progresivni te zahtijevaju liječenje [[hemoterapija|hemoterapijskim]] sredstvima nakon kojih slijedi [[transplantacija koštane srži]], kako bi se poboljšalo preživljavanje.<ref name = "pmid28028030pmid26276769"/><ref name = "pmid26276769pmid28028030"/> Inhibitor tirozin-kinaze [[Ponatinib]] korišten je kao monoterapija, a zatim se koristio u kombinaciji s intenzivnom hemoterapijom za liječenje mijelodisplazije uzrokovane fuzijskim genom ''FGFR1-BCR''.<ref name="pmid28028030"/>
 
==== Fosfaturni mezenhimni tumor ====
Red 123:
Aberacija FGFR1 u [[rak dojke|raku dojke]] i [[rak pluća|pluća]] kao rezultat genetičke prekomjerne amplifikacije učinkovito se cilja pomoću dovitiniba, odnosno [[ponatinib]]a.<ref name=Fabrice2013>{{cite journal | vauthors = André F, Bachelot T, Campone M, Dalenc F, Perez-Garcia JM, Hurvitz SA, Turner N, Rugo H, Smith JW, Deudon S, Shi M, Zhang Y, Kay A, Porta DG, Yovine A, Baselga J | display-authors = 6 | title = Targeting FGFR with dovitinib (TKI258): preclinical and clinical data in breast cancer | journal = Clinical Cancer Research | volume = 19 | issue = 13 | pages = 3693–702 | year = 2013 | pmid = 23658459 | doi = 10.1158/1078-0432.CCR-13-0190 | doi-access = free }}</ref> Otpornost na lijekove je visoko relevantna tema u području razvoja lijekova za ciljeve FGFR -a. Inhibitori FGFR-a omogućavaju povećanje osjetljivosti tumora na uobičajene lijekove protiv raka, poput paklitaksela i etopozida u ćelijama raka čovjeka, čime se povećava antiapoptozni potencijal temeljen na aberantnoj aktivaciji FGFR-a.<ref name="Katoh_2014"/> Štaviše, inhibicija signala FGF-a dramatično smanjuje revaskularizaciju, pogađajući jedno od obilježja karcinoma, angiogenezu i smanjuje tumorsko opterećenje u ljudskim tumorima koji ovise o autokrinoj signalizaciji FGF-a, zasnovanoj na regulaciji FGF2, nakon uobičajene terapije VEGFR-2 za rak dojke. Na taj način, FGFR1 može djelovati sinergijski s terapijama, kako bi se prekinulo ponovno kloniranje raka eliminacijom potencijalnih puteva budućeg recidiva.
 
Osim toga, predviđa se da će inhibitori FGFR-a biti efikasni na recidiviranim tumorima, zbog klonske evolucije manje subpopulacije aktivirane FGFR-om nakon terapije usmjerene na EGFR ili VEGFR. Budući da postoji više mehanizama djelovanja inhibitora FGFR-a kako bi se prevladala rezistencija na lijekove kod ljudi, terapija usmjerena na FGFR je obećavajuća strategija za liječenje otpornog karcinoma.
 
[[AZD4547]] je prošao II fazu kliničkog ispitivanja (za rak želuca) i izviješteno je o nekim rezultatima.<ref>[http://meetinglibrary.asco.org/content/147853-156 A randomized, open-label phase II study of AZD4547 (AZD) versus Paclitaxel (P) in previously treated patients with advanced gastric cancer (AGC) with Fibroblast Growth Factor Receptor 2 (FGFR2) polysomy or gene amplification (amp): SHINE study.]</ref>
 
[[Lucitanib]] je inhibitor [[FGFR1]] i [[FGFR2]] i prošao je klinička ispitivanja za uznapredovale solidne tumore.<ref name=Soria2014>{{cite journal |pmid=25193991 |title=Phase I/IIa study evaluating the safety, efficacy, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of lucitanib in advanced solid tumors. |doi=10.1093/annonc/mdu390 |author=Soria|display-authors=etal|year=2014 |volume=25 |issue=11 |journal=Ann. Oncol. |pages=2244–51|doi-access=free }}</ref>
 
[[Dovitinib]] (TKI258), inhibitor FGFR1, [[FGFR2]] i [[FGFR3]], imao je klinička ispitivanja na karcinomu dojke amplificiranim FGFR-om.<ref>{{cite journal | pmid = 23658459 | doi=10.1158/1078-0432.CCR-13-0190 | volume=19 | issue=13 | title=Targeting FGFR with dovitinib (TKI258): preclinical and clinical data in breast cancer | year=2013 | journal=Clin. Cancer Res. | pages=3693–702 | vauthors=André F, Bachelot T, Campone M, Dalenc F, Perez-Garcia JM, Hurvitz SA, Turner N, Rugo H, Smith JW, Deudon S, Shi M, Zhang Y, Kay A, Porta DG, Yovine A, Baselga J| doi-access=free }}</ref>
 
== Interakcije ==
Pokazano je da receptor 1 za faktor rasta fibroblasta [[Interakcija protein-protein | stupa u interakciju]] sa:
* [[FGF1]],<ref name = "pmid11030354">{{cite journal | vauthors = Schlessinger J, Plotnikov AN, Ibrahimi OA, Eliseenkova AV, Yeh BK, Yayon A, Linhardt RJ, Mohammadi M | date = Sep 2000 | title = Crystal structure of a ternary FGF-FGFR-heparin complex reveals a dual role for heparin in FGFR binding and dimerization | journal = Mol. Cell | volume = 6 | issue = 3 | pages = 743–50 | pmid = 11030354 | doi = 10.1016/s1097-2765(00)00073-3| doi-access = free }}</ref><ref name = "pmid8576175">{{cite journal | vauthors = Santos-Ocampo S, Colvin JS, Chellaiah A, Ornitz DM | date = Jan 1996 | title = Expression and biological activity of mouse fibroblast growth factor-9 | journal = J. Biol. Chem. | volume = 271 | issue = 3 | pages = 1726–31 | pmid = 8576175 | doi = 10.1074/jbc.271.3.1726| doi-access = free }}</ref>
* [[FRS2]],<ref name = "pmid11877385">{{cite journal | vauthors = Yan KS, Kuti M, Yan S, Mujtaba S, Farooq A, Goldfarb MP, Zhou MM | date = Maymaj 2002 | title = FRS2 PTB domain conformation regulates interactions with divergent neurotrophic receptors | journal = J. Biol. Chem. | volume = 277 | issue = 19 | pages = 17088–94 | pmid = 11877385 | doi = 10.1074/jbc.M107963200| doi-access = free }}</ref><ref name = "pmid10629055">{{cite journal | vauthors = Ong SH, Guy GR, Hadari YR, Laks S, Gotoh N, Schlessinger J, Lax I | date = Feb 2000 | title = FRS2 proteins recruit intracellular signaling pathways by binding to diverse targets on fibroblast growth factor and nerve growth factor receptors | journal = Mol. Cell. Biol. | volume = 20 | issue = 3 | pages = 979–89 | pmid = 10629055 | pmc = 85215 | doi = 10.1128/mcb.20.3.979-989.2000}}</ref><ref name = "pmid9660748">{{cite journal | vauthors = Xu H, Lee KW, Goldfarb M | date = Jul 1998 | title = Novel recognition motif on fibroblast growth factor receptor mediates direct association and activation of SNT adapter proteins | journal = J. Biol. Chem. | volume = 273 | issue = 29 | pages = 17987–90 | pmid = 9660748 | doi = 10.1074/jbc.273.29.17987 | doi-access = free }}</ref><ref name = "pmid11090629">{{cite journal | vauthors = Dhalluin C, Yan KS, Plotnikova O, Lee KW, Zeng L, Kuti M, Mujtaba S, Goldfarb MP, Zhou MM | date = Oct 2000 | title = Structural basis of SNT PTB domain interactions with distinct neurotrophic receptors | journal = Mol. Cell | volume = 6 | issue = 4 | pages = 921–9 | pmid = 11090629 | pmc = 5155437 | doi = 10.1016/S1097-2765(05)00087-0 }}</ref>
* [[Klotho (biologija)|Klotho]],<ref name = "pmid17086194 ">{{cite journal | vauthors = Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, Iijima K, Hasegawa H, Okawa K, Fujita T, Fukumoto S, Yamashita T | date = Dec 2006 | title = Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23 | journal = Nature | volume = 444 | issue = 7120 | pages = 770–4 | pmid = 17086194 | doi = 10.1038/nature05315|bibcode = 2006Natur.444..770U | s2cid = 4387190 }}</ref>
* [[GRB14]],<ref name = "pmid10713090">{{cite journal | vauthors = Reilly JF, Mickey G, Maher PA | date = Mar 2000 | title = Association of fibroblast growth factor receptor 1 with the adaptor protein Grb14. Characterization of a new receptor binding partner | journal = J. Biol. Chem. | volume = 275 | issue = 11 | pages = 7771–8 | pmid = 10713090 | doi = 10.1074/jbc.275.11.7771 | doi-access = free }}</ref> i