Žučna kiselina: razlika između verzija

Bez promjene veličine ,  prije 1 godinu
m
[[Slika:Steroid numbering.png|thumb|350px|[[IUPAC]]-ovo preporučeno označavanje u obliku prstena (lijevo) i numeriranje atoma (desno) steroidnog skeleta. Četiri prstena A-D čine jezgro [[steran]]a.]]
 
Početni korak u klasičnom putu jetarske sinteze žučnih kiselina je enzimski dodatak 7α hidroksilne grupe pomoću [[holesterol]ne 7α-hidroksilaze (CYP7A1), formirajući [[7α-hidroksiholesterol | 7α-hidroksiholesterol]]. To se zatim metabolira u [[7α-hidroksi-4-holesten-3-on]]. U sintezi žučne kiseline postoji više koraka, za koje je potrebno ukupno 14 enzima.<ref name ="pmid19346330"/> Oni rezultiraju promjenom spoja između prva dva steroidna prstena (A i B), čineći molekulu savijenim; u ovom procesu 3-hidroksil se pretvara u α orijentaciju. Najjednostavnija žučna kiselina, sa 24 ugljika, ima dvije hidroksilne grupe, na položajima 3α i 7α. To je 3α, 7α-dihidroksi-5β-holan-24-ojsna kiselina ili, kao što je uobičajenije poznato, [[henodeoksiholna kiselina]]. Ova žučna kiselina prvo je izolirana iz [[domaće guska|domaće guske]], odakle je izveden i "''heno"'' dio imena ([[grčki jezik|grč.]]: χήν = guska). 5β u nazivu označava orijentaciju spoja između prstenova A i B steroidnog jezgra (u ovom slučaju su savijeni). Izraz "holan" označava određenu steroidnu strukturu od 24 ugljika, a "24-ojsna kiselina" ukazuje da se karboksilna kiselina nalazi na položaju 24, na kraju bočnog lanca. Henodeoksiholnu kiselinu proizvode mnoge vrste i ona je prototipska funkcijska žučna kiselina.<ref name="pmid12543708"/><ref name="pmid19346330"/>
 
Alternativni (kiselinski) put sinteze žučne kiseline pokreće [[mitohondrija|mitohondrijska]] sterol 27-hidroksilaza ([[CYP27A1]]), eksprimirana u jetri, a također i u makrofagima i drugim tkivima. CYP27A1 značajno doprinosi ukupnoj sintezi žučnih kiselina, katalizirajući oksidaciju bočnog lanca sterola, nakon čega cijepanje jedinice od tri ugljika u [[peroksisom]]ima dovodi do stvaranja žučne kiseline C24. Manji putevi pokrenuti 25-hidroksilazom u jetri i 24-hidroksilazom u mozgu također mogu doprinijeti sintezi žučnih kiselina. 7α-[[hidroksilaza]] ([[[CYP7B1]]]) generira [[oksisterol]]e, koji se u jetri mogu dalje pretvoriti u CDCA.<ref name="pmid12543708"/><ref name="pmid19346330"/>
 
[[Holna kiselina]], 3α, 7α, 12α-trihidroksi-5β-holan-24-ojna kiselina, najzastupljenija žučna kiselina kod ljudi i mnogih drugih vrsta, otkrivena je prije henodeoksiholne kiseline. To je tri-hidroksi-žučna kiselina sa 3 hidroksilne grupe (3α, 7α i 12α). U njenoj sintezi u jetri, 12α hidroksilacija se odvija dodatnim dejstvom [[CYP8B1]]. Kao što je to već bilo opisano, otkriće henodeoksholne kiseline (sa dvije hidroksilne grupe) učinilo je od ove nove žučne kiseline "dezoksiholnu kiselinu", jer je imala jednu hidroksilnu grupu manje od holske kiseline.<ref name="pmid12543708"/><ref name="pmid19346330"/>
 
Različite porodice kičmenjaka evoluirale su da koriste modifikacije većine položaja na steroidnom jezgru i bočnom lancu strukture žučnih kiselina. Da bi se izbjegli problemi povezani s proizvodnjom litoholne kiseline, većina vrsta ima treću hidroksilnu grupu u henodeoksiholnoj kiselini. Naknadno uklanjanje 7α hidroksilne grupe crijevnim bakterijama rezultirat će manje toksičnom, ali još uvijek funkcionalnom dihidroksi žučnom kiselinom. Tokom evolucije kičmenjaka, odabran je niz položaja za smještanje treće hidroksilne grupe. U početku je favoriziran položaj 16α, posebno kod ptica. Kasnije je ovaj položaj zamijenjen kod velikog broja vrsta selekcijom položaja 12α. [[Primat]]i (uključujući ljude) imaju 12α kao svoj treći položaj hidroksilne grupe, proizvodeći holnu kiselinu. Kod [[miš]]eva i ostalih [[glodar]]a, 6β hidroksilacija formira [[muriholinska kiselina|muriholinsku kiseline]] (α ili β, ovisno o položaju 7 hidroksila). Svinje imaju 6α hidroksilaciju u [[hioholna kiselina|hioholnoj kiselini]] (3α, 6α, 7α-trihidroksi-5β-holanska kiselina), a ostale vrste imaju hidroksilnu grupu na položaju 23 bočnog lanca.
[[Ursodezoksiholna kiselina]] prvi je put izolovana iz [[meddvjedmedvjedi|medvjeđe]] [[žuč]]i, koja se medicinski koristi stoljećima. Njena struktura podsjeća na henodeoksiholnu kiselinu, ali sa 7-hidroksilnom grupom u položaju β.<ref name ="pmid19638645"/>
 
[[Obetiholna kiselina]], 6α-etil-hendodeoksiholna kiselina, je polusintetska žučna kiselina sa većom aktivnošću, kao FXR agonist, a koja je u fazi ispitivanja kao farmaceutsko sredstvo.
4.024

izmjene