Federer se sa Del Potrom susreo 2425 puta i vodi 18–7 (13–7 na tvrdoj podlozi, 3–0 na travi i 2–0 na zemlji). Šest puta ukrstili su rekete u finalima, od kojih je najpoznatije finale US Opena 2009, kad je Del Potro postao prvi igrač koji je porazio Federera u finalu GS turnira nakon zaostatka 1–2 u setovima. Također ga je pobijedio i u finalu ''Swiss Indoorsa'' 2012. i 2013, u Federerovom rodnom gradu. Osvojivši US Open 2009, Del Potro je postao i jedini igrač izvan "velike trojke" (Federer, Nadal i Đoković) koji je osvojio GS turnir nakon 30 turnira i prvi igrač koji je pobijedio Federera na US Openu u šest godina.<ref>{{cite web|url=http://www.dailymail.co.uk/sport/tennis/article-1213534/US-OPEN-2009-Emotional-Juan-Martin-del-Potro-comes-stun-Roger-Federer-claim-dramatic-set-triumph.html|title=US OPEN 2009: Emotional Juan Martin del Potro comes from behind to stun Roger Federer and claim dramatic five-set triumph|publisher=Daily Mail|date=15. 9. 2009|accessdate=10. 11. 2012}}</ref> Njih dvojica susrela su se i u polufinalu [[OI 2012.]] u Londonu odigravši najduži meč u historiji svih Olimpijskih igara, a dobio ga je Federer 3–6, 7–6<sup>5</sup>, 19–17 nakon četiri sata i 26 minuta borbe.<ref name="federerbeatsjuan"/> Del Potro je također pobijedio u četvrtfinalu US Opena 2017. te u finalu Indian Wells Mastersa 2018, spasivši tri-meč lopte pri Federerovom servisu za meč u trećem setu nakon što je sam propustio jednu u ''tie-breaku'' drugog seta.
