Kongenitalna nadbubrežna hiperplazija
Kongenitalna nadbubrežna hiperplazija (CAH) je grupa autosomno recesivnih poremećaja koju karakteriše oštećena sinteza kortizola.[1][2] Posljedica je nedostatka jednog od pet enzima potrebnih za sintezu kortizola u kori nadbubrežne žlijezde.[3] Većina ovih poremećaja uključuje prekomjernu ili nedostatnu proizvodnju hormona, poput glukokortikoida, mineralokortikoida ili spolnih steroida, i može promijeniti razvoj primarnij ili sekundarnih spolnih obilježja kod nekih pogođenih novorođenčadi, djece ili odraslih.[4] To je jedan od najčešćih autosomno recesivnih poremećaja kod ljudi.[5][6][7]
Kongenitalna nadbubrežna hiperplazija | |
---|---|
Klasifikacija i vanjski resursi | |
ICD-10 | E25.0 |
ICD-9 | {{{1}}} |
MeSH | [http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2010/MB_cgi?field=uid&term=D000312
|
Obrasci
urediCAH se može javiti u različitim oblicima. Klinička slika svakog oblika je različita i u velikoj mjeri ovisi o osnovnom defektu enzima, njegovom zadržavanju prekursora i nedostatnim proizvodima.[8] Klasični oblici pojavljuju se u djetinjstvu, a neklasični u kasnom djetinjstvu. Prikaz u bolesnika s klasičnim CAH može se dalje podijeliti u dva oblika: trošenje soli i jednostavno viriliziranje, ovisno o tome da li postoji nedostatak mineralokortikoida ili ne.[9] Ova podtipizacija, međutim, često nije klinički značajna, jer svi pacijenti u određenoj mjeri gube so i klinički se prikazi mogu preklapati.[10]
Klasična
urediGubljenje soli
urediU 75% slučajeva ozbiljnog nedostatka enzima, nedovoljna proizvodnja aldosterona može dovesti do gubitka soli, neuspjeha u napredovanju i potencijalno fatalne hipovolemije i šoka. Propuštena dijagnoza CAH zbog gubitka soli povezana je s povećanim rizikom od ranog neonatalnog morbiditeta i smrti.
Jednostavna virilizacija
urediGlavna karakteristika CAH u novorođenih žena je abnormalni razvoj vanjskih genitalija, koji ima različit stupanj virilizacije. Prema smjernicama kliničke prakse, za novorođenčad za koju je utvrđeno da ima bilateralne nepristupačne spolne žlijezde, treba razmotriti procjenu CAH. Ako se virilizacijski CAH ne može identificirati i liječiti, i dječaci i djevojčice mogu proći brzi postnatalni rast i virilizaciju.
Neklasična
urediPored prekomjernog gubitka soli i jednostavnih virilizirajućih oblika CAH, dijagnosticiranih u dojenačkoj dobi, postoji i blagi ili "neklasični" oblik koji karakterizira različiti stupanj viška androgena nakon rođenja, ali je ponekad asimptomatski. Neklasični oblik može se primijetiti u kasnom djetinjstvu i može dovesti do ubrzanog rasta, preranog spolnog sazrijevanja, akni i sekundarnog sindroma policistnih jajnika. U odraslih muškaraca rano ćelavljenje i neplodnost mogu nagovijestiti dijagnozu.
Znaci i simptomi
urediSimptomi CAH variraju ovisno o obliku i spolu pacijenta. Simptomi mogu uključivati:
Zbog neadekvatnih mineralokortikoida:
- Povraćanje usljed gubljenje soli, što dovodi do dehidracije i smrti.
Zbog viška androgena:
- U ekstremnoj virilizaciji vidi se izduženi klitoris s falusom strukturom.[11][12][13]
- Dvosmislene genitalije, kod neke se novorođenčadi javljaju tako da je u početku teško identificirati vanjske genitalije kao "muške" ili "ženske".
- Rane stidne dlake i brzi rast javljaju se u djetinjstvu.
- Prerani pubertet ili neuspjeh puberteta (seksualni infantilizam: odsutan ili odgođeni pubertet)
- Pretjerana dlakvost lica, virilizacija i / ili menstruacijske nepravilnosti u adolescenciji
- Neplodnost zbog anovulacija
- Klitoromegalija, uvećani klitoris i plitka vagina [14]
Zbog nedovoljnog nivoa androgena i estrogena:
- Podvirilizacija kod muškaraca XY može rezultirati očigledno ženskim vanjskim genitalijama.
- Kod žena, hipogonadizam može izazvati seksualni infantilizam ili abnormalni pubertetski razvoj, neplodnost i druge abnormalnosti reproduktivnog sistema.
Genetika
urediCAH je rezultat mutacija gena za enzim posredovanja biohemijskih koraka proizvodnje mineralokortikoida, glukokortikoida ili seksualnih steroida iz holesterola iz nadbubrežnih žlijezda (steroidogeneza).[15]
Svaki oblik CAH povezan je sa određenim defektnim genom. Najčešći tip (95% slučajeva) [2] uključuje gen za 21-hidroksilazu, koji se nalazi na poziciji 6p21.3, kao dio HLA kompleksa; Nedostatak 21-hidroksilaze rezultat je jedinstvene mutacije sa dvije visoko homologne bliske kopije u seriji koje se sastoje od aktivnog gena (CYP21A2) i neaktivnog pseudogena (CYP21A1P). Mutanatni aleli nastali su rekombinacijom između aktivnog i pseudogena (konverzija gena).[16] Oko 5% slučajeva CAH nastaje zbog defekata u genu koji kodira 11β-hidroksilazu i posljedični nedostatak 11β-hidroksilaze. Drugi, rjeđi oblici CAH uzrokovani su mutacijama u genima, uključujući HSD3B2 (3β-hidroksisteroidna dehidrogenaza 2), CYP17A1 (17α-hidroksilaza / 17,20-lijaza),[17] CYP11A1 (P450scc; enzim za cijepanje bočnog lanca holesterola), STAR (steroidogeni akutni regulatorni protein; STAR), CYB5A (citohrom b5) i CYPOR (citohrom P450 oksidoreduktaza; POR).
Ekspresivnost
urediDaljnja varijabilnost uvedena je stepenom enzimske neefikasnosti koju proizvode specifični aleli svakog pacijenta. Neki aleli rezultiraju težim stupnjem enzimske neefikasnosti. Općenito, ozbiljni stepeni neefikasnosti proizvode promjene na fetusu i probleme u prenatalnom ili perinatalnom životu. Blaži stupnjevi neefikasnosti obično su povezani sa prekomjernim ili nedostatnim spolnim hormonom efektima u djetinjstvu ili adolescenciji, dok najblaži oblici CAH ometaju ovulaciju i plodnost kod odraslih.
Dijagnoza
urediKlinička procjena
urediŽenska novorođenčad s klasičnim CAH ima dvosmislene genitalije, zbog izloženosti visokim koncentracijama androgena in utero. CAH zbog nedostatka 21-hidroksilaze najčešći je uzrok dvosmislenih genitalija u genotipski normalne ženske novorođenčadi (44 + XX). Kod manje pogođene žene može se rano pojaviti pubarha. Mlade žene mogu rano imati simpteome sindroma policistnih jajnika (oligomenoreja, policističnih jajnika, hirzutizam).
Muškarci s klasičnom CAH uglavnom nemaju znakove CAH pri rođenju. Neki se mogu pojaviti sa hiperpigmentacijom, uslijed kosekrecije s hormonom koji stimulira melanocite i mogućeg povećanja penisa. Starost pri dijagnozi kod muškaraca sa CAH varira i zavisi od težine nedostatka aldosterona. Dječaci s bolešću gubitka soli rano se javljaju sa simptomima hiponatremije i hipovolemije. Dječaci sa bolešću koja ne troši sol kasnije se javljaju sa znakovima virilizacije.[16]
U rjeđim oblicima CAH, muškarci su podmaskulinizirani, a žene uglavnom nemaju znakove ili simptome pri rođenju.
Laboratorijske studije
urediGenetička analiza može biti korisna za potvrđivanje dijagnoze CAH, ali nije potrebna ako su prisutni klasični klinički i laboratorijski nalazi.
U klasičnom nedostatku 21-hidroksilaze, laboratorijske studije će pokazati da je prisutna:
- *Hipoglikemija (zbog hipokortizolizma) – jedna od mnogih funkcija kortizola je povećanje nivoa glukoze u krvi. To se događa kombinacijom nekoliko mehanizama, uključujući (a) stimulaciju glukoneogeze (tj. stvaranje nove glukoze) u jetri, (b) promociju glikogenolize (tj. razgradnju glikogena u glukozu) i (c) sprečavanje napuštanja glukoze iz krvotoka regulacijom GLUT-4 receptora (koji obično pospješuju kretanje glukoze iz krvotoka u masno i mišićno tkivo). Zato, kada kortizola nema, ti se procesi (efikasno) odvijaju u obrnutom smjeru. Iako postoje kompenzacijski mehanizmi koji ublažavaju uticaj hipokortizolizma, oni su ograničeni u svojoj mjeri, a neto učinak je i dalje hipoglikemija.
- * Hiponatremija (zbog hipoaldosteronizma) – Aldosteron je krajnji proizvod sistema renin-angiotenzin-aldosteron koji regulira krvni pritisak, putem njegovog nadzora u aparatu za bubrežni jukstaglomerul. Aldosteron normalno funkcionira za povećanje zadržavanja natrija (koji donosi i vodu) u zamjenu za kalij. Dakle, nedostatak aldosterona uzrokuje hiperkalemiju i hiponatremiju. Zapravo, ovo je razlika između nedostatka 11-hidroksilaze, u kojem je jedan od povećanih proizvoda 11-deoksikortikosteron koji ima slabu mineralokortikoidnu aktivnost. U nedostatku 11-hidroksilaze, 11-deoksikortikosteron se proizvodi u tolikoj količini da djeluje na zadržavanje natrija, na štetu kalija. Iz tog razloga pacijenti sa nedostatkom 11-hidroksilaze ne pokazuju gubitak soli (iako to ponekad čine u dojenačkoj dobi), već imaju hipertenziju/zadržavanje vode i ponekad hipokalemiju.
- *Hiperkalemija (zbog hipoaldosteronizma)
- * Povišeni 17α-hidroksiprogesteron
Klasični nedostatak 21-hidroksilaze obično uzrokuje nivo 17α-hidroksiprogesterona u krvi >242 nmol/ L. (Za usporedbu, dojenče u dobi do tri dana trebalo bi imati <3 nmol /L. Mnogi programi neonatalnog skrininga imaju specifične referentne vrijednosti prema težini i gestacijskoj dobi, jer se visoki nivoi mogu primijetiti kod nedonoščadi bez CAH.) Pacijenti koji troše sol imaju tendenciju da imaju viši nivo 17α-hidroksiprogesterona od pacijenata koji ne troše so. U blažim slučajevima, 17α-hidroksiprogesteron možda neće biti povišen u određenom slučajnom uzorku krvi, ali će porasti tokom testa stimulacije kortikotropinom.
Klasifikacija
urediKortizol je nadbubrežni steroidni hormon potreban za normalnu endokrinu funkciju. Proizvodnja započinje u drugom mjesecu fetusnog života. Loša proizvodnja kortizola obilježje je većine oblika CAH. Neefikasna proizvodnja kortizola rezultira porastom nivoa adrenokortikotropnog hormona (ACTH), jer se kortizol vraća da bi inhibirao proizvodnju ACTH, pa gubitak kortizola rezultira povećanim ACTH.[18] Ova povećana stimulacija ACTH inducira prekomerni rast ( hiperplazija ) i prekomernu aktivnost steroidnih ćelija kore nadbubrežne žlojezde. Defekti koji uzrokuju nadbubrežnu hiperplaziju su urođeni (tj. prisutni pri rođenju).
Nedostatak kortizola u CAH obično je djelimičan i nije najozbiljniji problem za pogođenu osobu. Sinteza kortizola dijeli korake sa sintezom mineralokortikoida, poput aldosterona, androgena kao što su testosteron i estrogena,odnosno estradiol. Rezultirajuća prekomjerna ili nedostatna proizvodnja ove tri klase hormona stvara najvažnije probleme ljudima sa CAH. Specifična enzimska neefikasnost povezana je s karakterističnim obrascima prekomjerne ili nedovoljne proizvodnje mineralokortikoida ili spolnih steroida.
Od šezdesetih godina prošlog stoljeća, većina endokrinologa nazivala je oblike CAH tradicijskim imenima u lijevom stupcu, koji uglavnom odgovaraju nedostatnoj aktivnosti enzima. Kako su tokom 1980-ih identificirane tačne strukture i geni za enzime, utvrđeno je da je većina enzima citohrom P450 oksidaza i preimenovani su da to odražavaju. U nekim slučajevima je utvrđeno da više reakcija učestvuje u istoj reakciji, a u drugim slučajevima je jedan enzim posredovao u više reakcija. Također su pronađene varijacije u različitim tkivima i vrstama sisara.
U svim svojim oblicima, urođena nadbubrežna hiperplazija zbog nedostatka 21-hidroksilaze čini oko 95% dijagnosticiranih slučajeva CAH. Ako se ne spominje još jedan specifični enzim, "CAH" se u gotovo svim kontekstima odnosi na nedostatak 21-hidroksilaze. (terminii "CAH koji troši so" i "CAH koji jednostavno virilizuje" obično se odnose na podtipove ovog stanja.) CAH zbog nedostataka enzima koji nisu 21-hidroksilaza predstavljaju mnoge iste izazove u upravljanju, kao i nedostatak 21-hidroksilaze, ali neki uključuju višak mineralokortikoida ili nedostatak spolnih steroida.
Uobičajeni medicinski termin | % | OMIM | Enzim(i) | Lolus | Supstrat(i) | Produkt(i) | Mineralokortikoidi | Androgeni |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
21-hidroksilazna CAH | 95%[2] | OMIM: 201910 | P450c21 | 6p21.3 | 17-OH-progesteron → progesteron → |
11-deoksikortizol DOC| ↓ |
↑ | |
11β-hidroksilazna CAH | 5% | OMIM: 202010 | P450c11β | 8q21-22 | 11-Dezoksiortizol→ DOC→ |
Kortizol Kortikosteron |
↑ | ↑ |
3β-HSD CAH | Vrlo rijetka | OMIM: 201810 | 3βHSD2 | 1p13 | Pregnenolon→ 17-OH-Pregnenolon→ DHEA→ |
Progesteron 17-OH-Progesteron Androstenedion |
↓ | ↓ |
17α-hidroksilazna CAH | Vrlo rijetka | OMIM: 202110 | CYP17A1 | 10q24.3 | Pregnenolon→ Progesteron→ 17-OH-Pregnenolon→ |
17-OH-Pregnenolon 17-OH-Progesteron DHEA |
↑ | ↓ |
Lipoidna CAH (20,22-dezmolaza) |
Vrlo rijetka | OMIM: 201710 | StAR P450scc |
8p11.2 15q23-q24 |
Transport holesterola Holesterol→ |
U mitohondrijama Pregnenolon |
↓ | ↓ |
Skrining
urediSada se u Sjedinjenim Državama i preko 40 drugih zemalja svako rođeno dijete pregleda pri rođenju na 21-hidroksilazu CAH. Ovaj test otkriva povišene nivoe 17α-hidroksiprogesterona (17-OHP). Otkrivanje visokih nivoa 17-OHP omogućava rano otkrivanje CAH. Novorođenčad otkrivena dovoljno rano mogu uzimati lijekove i živjeti relativno normalnim životom.
Proces pregleda, međutim, karakterizira visoka stopa lažno pozitivnih rezultata. U jednoj studiji,[20] skrininga CAH je imao najnižu pozitivnu vrijednost predviđanja (111 pravih pozitivnih slučajeva među 20.647 abnormalnih rezultata skrininga u dvogodišnjem periodu, ili 0,53%, u usporedbi sa 6,36% za nedostatak biotinidaze, 1,84% za kongenitalni hipotiroidizam, 0,56 % za klasičnu galaktozemiju i 2,9% za fenilketonuriju). Prema ovoj procjeni, 200 novorođenčadi bez utjecaja zahtijevalo je kliničko i laboratorijsko praćenje za svaki slučaj pravog CAH.
Liječenje
urediBudući da su kliničke manifestacije svakog oblika CAH jedinstvene i u velikoj mjeri ovise o osnovnim enzimskim defektima, njihovom zadržavanju prekursora i neispravnim proizvodima, terapijski cilj CAH je nadoknaditi nedovoljno nadbubrežnih hormona i suzbiti višak prekursora.
Liječenje svih oblika CAH može uključivati bilo šta od:
- Snabdevanje sa dovoljno glukokortikoida, za smanjenje hiperplazije i prekomerne proizvodnje androgena ili mineralokortikoida
- Osiguravanje zamjenskog mineralokortikoida i dodatne soli ako osoba ima nedostatak
- Obezbeđivanje zamjenskog testosterona ili estrogena u pubertetu ako osoba ima nedostatak
- Dodatni tretmani za optimizaciju rasta odlaganjem puberteta ili odgađanjem sazrijevanja kostiju
Ako je CAH uzrokovan nedostatkom enzima 21-hidroksilaze, cilj liječenja je normalizacija nivoa glavnog supstrata enzima – 17α-hidroksiprogesterona.
Epidemiologija
urediIncidencija se geografski razlikuje. U Sjedinjenim Državama, urođena nadbubrežna hiperplazija u svom klasičnom obliku posebno je česta kod američkih domorodaca i Yupik Eskima (incidencija 1 ⁄ 280). Među američkim bijelcima, učestalost klasičnog oblika je oko 1 ⁄ 15.000).
Kontinuirani tretman i opća kondicija poboljšavaju se edukacijom i praćenjem.[21]
Također pogledajte
uredi- Kongenitalna nadbubrežna hiperplazija zbog nedostatka 3β-hidroksisteroidne dehidrogenaze
- Kongenitalna nadbubrežna hiperplazija zbog nedostatka 11β-hidroksilaze
- Kongenitalna nadbubrežna hiperplazija zbog nedostatka 17α-hidroksilaze ->
- Poremećaji spolnog razvoja
- Urođene greške metabolizma steroida
- Lista vaginskih anomalija
Reference
uredi- ^ El-Maouche D, Arlt W, Merke DP (novembar 2017). "Congenital adrenal hyperplasia". Lancet (London, England). 390 (10108): 2194–2210. doi:10.1016/S0140-6736(17)31431-9. PMID 28576284.
- ^ a b c Speiser, P. W.; Arlt, W.; Auchus, R. J.; Baskin, L. S.; Conway, G. S.; Merke, D. P.; Meyer-Bahlburg HFL; Miller, W. L.; Murad, M. H.; Oberfield, S. E.; White, P. C. (2018). "Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 103 (11): 4043–4088. doi:10.1210/jc.2018-01865. PMC 6456929. PMID 30272171.
- ^ Speiser PW, White PC (august 2003). "Congenital adrenal hyperplasia". The New England Journal of Medicine. 349 (8): 776–88. doi:10.1056/NEJMra021561. PMID 12930931.
- ^ Aubrey Milunsky; Jeff Milunsky (29. 1. 2010). Genetic Disorders and the Fetus: Diagnosis, Prevention and Treatment. John Wiley and Sons. str. 600–. ISBN 978-1-4051-9087-9. Pristupljeno 14. 6. 2010.
- ^ Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P, Piazza A, Kastelan A, New MI (juli 1985). "High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency". American Journal of Human Genetics. 37 (4): 650–67. PMC 1684620. PMID 9556656.
- ^ Krone N, Arlt W (april 2009). "Genetics of congenital adrenal hyperplasia". Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism. 23 (2): 181–92. doi:10.1016/j.beem.2008.10.014. PMC 5576025. PMID 19500762.
- ^ Turcu AF, Nanba AT, Chomic R, Upadhyay SK, Giordano TJ, Shields JJ, Merke DP, Rainey WE, Auchus RJ (maj 2016). "Adrenal-derived 11-oxygenated 19-carbon steroids are the dominant androgens in classic 21-hydroxylase deficiency". European Journal of Endocrinology. 174 (5): 601–9. doi:10.1530/EJE-15-1181. PMC 4874183. PMID 26865584.
- ^ Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Hofland HJ, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korbonits M, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Singer F, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, New M, Yau M, Lekarev O, Lin-Su K, Parsa A, Pina C, Yuen T, Khattab A (15. 3. 2017). Congenital Adrenal Hyperplasia. MDText.com, Inc. PMID 25905188.
- ^ Dauber, A.; Kellogg, M.; Majzoub, J. A. (2010). "Monitoring of therapy in congenital adrenal hyperplasia". Clinical Chemistry. 56 (8): 1245–51. doi:10.1373/clinchem.2010.146035.
- ^ Merke DP, Auchus RJ (septembar 2020). "Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency". The New England Journal of Medicine. 383 (13): 1248–1261. doi:10.1056/NEJMra1909786. PMID 32966723.
- ^ Philadelphia, The Children's Hospital of (19. 11. 2019). "Classic congenital Adrenal Hyperplasia Diagnosed in the Newborn Period". www.chop.edu (jezik: engleski). Pristupljeno 5. 9. 2020.
- ^ New, Maria; Yau, Mabel; Lekarev, Oksana; Lin-Su, Karen; Parsa, Alan; Pina, Christian; Yuen, Tony; Khattab, Ahmed (15. 3. 2017). "Figure 2, [Different degrees of virilization according...]". www.ncbi.nlm.nih.gov (jezik: engleski). Pristupljeno 5. 9. 2020.
- ^ "Genital Birth Defects - Children's Health Issues". Merck Manuals Consumer Version (jezik: engleski). Pristupljeno 5. 9. 2020.
- ^ Richard D. McAnulty, M. Michele Burnette (2006) Sex and sexuality, Volume 1, Greenwood Publishing Group, p.165
- ^ David A. Warrell (2005). Oxford textbook of medicine: Sections 18-33. Oxford University Press. str. 261–. ISBN 978-0-19-856978-7. Pristupljeno 14. 6. 2010.
- ^ a b Mais, Daniel D. (2008). Quick compendium of clinical pathology (2nd izd.). Chicago: ASCP Press. ISBN 978-0891895671.
- ^ Miller WL (januar 2012). "The syndrome of 17,20 lyase deficiency". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 97 (1): 59–67. doi:10.1210/jc.2011-2161. PMC 3251937. PMID 22072737.
- ^ Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Aster, Jon C. (2014). Robbins and Cotran pathologic basis of disease. Kumar, Vinay, 1944-, Abbas, Abul K.,, Aster, Jon C.,, Perkins, James A. (Ninth izd.). Philadelphia, PA. str. 1128. ISBN 9781455726134. OCLC 879416939.
- ^ Häggström, Mikael; Richfield, David (2014). "Diagram of the pathways of human steroidogenesis". WikiJournal of Medicine. 1 (1). doi:10.15347/wjm/2014.005. ISSN 2002-4436.
- ^ Kenneth A. Pass; Eurico Carmago Neto (2005). Update: Newborn Screening for Endocrinopathies (PDF). str. 831–834. Arhivirano s originala (PDF), 1. 1. 2014. Pristupljeno 12. 12. 2013.
- ^ Kruse, B.; Riepe, F. G.; Krone, N.; Bosinski, H. a. G.; Kloehn, S.; Partsch, C. J.; Sippell, W. G.; Mönig, H. (juli 2004). "Congenital adrenal hyperplasia - how to improve the transition from adolescence to adult life". Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. 112 (7): 343–355. doi:10.1055/s-2004-821013. ISSN 0947-7349. PMID 15239019.
Dopunska literatura
uredi- Han, Thang S.; Walker, Brian R.; Arlt, Wiebke; Ross, Richard J. (17. 12. 2013). "Treatment and health outcomes in adults with congenital adrenal hyperplasia". Nature Reviews Endocrinology. 10 (2): 115–124. doi:10.1038/nrendo.2013.239. PMID 24342885Figure 2: The adrenal steroidogenesis pathway.CS1 održavanje: postscript (link)
Vanjski linkovi
urediŠablon:Poremećaj nadbubrežne žlijezde Šablon:Greške metabolizma holesterola i steroida