AB varijanta GM2-gangliozidoze

AB varijanta GM2-gangliozidoze je rijedak, autosomno recesivni metabolički poremećaj koji uzrokuje progresivno uništavanje nervnih ćelija u mozgu i kičmenoj moždini. Ima slične patološke promjene kao i Sandhoffova i Tay-Sachsova bolest. Tri bolesti su zajedno klasifikovane kao GM2-gangliozidoze, jer svaka bolest predstavlja posebnu molekulsku tačku neuspjeha u aktivaciji istog enzima, beta-heksozaminidaze. AB varijanta je uzrokovana neuspjehom u genu koji stvara enzim kofaktora za beta-heksozaminidazu, zvani GM2-aktivator.[2][3]

AB varijanta GM2-gangliozidoze
(Nedostatak aktivatora heksozaminidaze[1])
AB varijanta GM2-gangliozidoze je autosomno recesivno svojstvo.
Klasifikacija i vanjski resursi
OMIM272750
DiseasesDB32644
eMedicineped/3016
MeSHD049290

Simptomi i znaci uredi

Znakovi i simptomi AB varijante GM2-gangliozidoze, identični su onima kod dojenačke Tay–Sachsove bolesti, osim što testiranje enzima pokazuje normalne nivoe heksozaminidaze A.[2] Dojenačka Sandhoffova bolest ima slične simptome i prognozu, osim što postoji nedostatak i heksozaminidaze A i heksozaminidaze B. Dojenčad s ovim poremećajem obično izgleda normalno do dobi od 3–6 mjeseci, kada se razvoj usporava i mišići koji služe za kretanje oslabe. Pogođene bebe gube motorne sposobnosti kao što su okretanje, sjedenje i puzanje. Kako bolest napreduje, kod novorođenčadi javljaju se napadi, gubitak vida i sluha, intelektualna nesposobnost i paraliza.[4]

Očna abnormalnost koja se zove trešnjastocrvena pjega, koja se može identificirati očnim pregledom, karakteristična je za ovaj poremećaj. Ova pjega je isti nalaz koji je Warren Tay prvi put prijavio 1881. godine, kada je identifikovao slučaj Tay-Sachsove bolesti, i ima istu etiologiju.[5]

Prognoza za AB varijantu je ista kao i za dojemnačku Tay-Sachsovu bolest. Pogođena djeca sa AB varijantom umiru u preranom ili ranom djetinjstvu.

Uzrok uredi

Mutacije u genu GM2A uzrokuju GM2-gangliozidoznu AB varijantu. Ovo stanje nasljeđuje se po autosomno recesivno obrascu.

GM2A gen kodira protein koji se zove GM2-aktivator. Ovaj protein je neophodan za normalnu funkciju beta-heksosaminidaze A, kritičnog enzima u nervnom sistemu, koji razgrađuje lipid zvani GM2-gangliozid. Ako su oba alela na ovom lokusu mutirana poremete aktivnost GM2-aktivatora, pa beta-heksosaminidaza A ne može obavljati svoju normalnu funkciju. Kao posljedica toga, gangliozidu akumuliraju se u centralnom nervnom sistemu, sve dok ne ometaju normalne biološke procese. Progresivno oštećenje uzrokovano nakupljanjem gangliozida dovodi do uništenja nervnih ćelija.[2][3]

AB varijanta GM2-gangliozidoze izuzetno je rijetka. Za razliku od Tay-Sachsove i Sandhoffove bolesti, kod kojih su otkriveni mnogi mutantni polimorfni aleli, uključujući alele pseudodeficijencije, prijavljeno je vrlo malo mutacija GM2A-a. Kada se prijavi AB varijanta, česta je kod srodnih roditelja ili u genetički izolovanim populacijama.[2] GM2A se eksprimira u mnogim tkivima, a prijavljeno je da protein aktivator GM2 ima i druge ćelijske funkcije. Budući da se AB varijanta tako rijetko dijagnosticira, vjerovatno je da je većina mutacija GM2A fatalna u embrionskoj ili fetusnoj fazi razvoja kod homozigota i vezanih gena , i stoga se nikada klinički ne uočavaju,

Historija uredi

AB varijanta je prvi put uočena klinički ubrzo nakon biohemijske karakterizacije Tay-Sachsove bolesti 1969. godine. U početku se smatralo da je bolest uzrokovana varijantnim alelima HEXA gena, a Konrad Sandhoff ju je označio kao AB varijantu 1971.[6] Enzimski test testovi pacijenata sa TSD-om otkrili su nekoliko neobičnih lažno negativnih slučajeva, pacijenata koji su razvili bolest, ali su imali normalnu aktivnost enzima. U drugim slučajevima, roditelji koji se nisu testirali kao nositelji TSD-a imali su djecu koja su se ipak razboljela od simptoma klasičnog dojenačog TSD-a.[7]

Na kraju je utvrđeno da GM2 gangliozidoza može biti uzrokovana mutacijama na tri različita gena, od kojih je jedan bio proteinski aktivator. Bolest uzrokovana mutacijom koja onemogućuje ovaj protein nazvana je AB varijanta.[8] U 1992., sam GM2A gen je lokaliziran na hromosom 5,[9] a precizan lokus je određen sljedeće godine.[2]

Također pogledajte uredi

Reference uredi

  1. ^ RESERVED, INSERM US14-- ALL RIGHTS. "Orphanet: GM2 gangliosidosis, AB variant". www.orpha.net (jezik: engleski). Pristupljeno 9. 4. 2019.
  2. ^ a b c d e "Online Mendelian Inheritance in Man". United States National Institute of Health. Pristupljeno 21. 4. 2009.
  3. ^ a b Mahuran, Dj (Oct 1999). "Biochemical consequences of mutations causing the GM2 gangliosidoses". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1455 (2–3): 105–38. doi:10.1016/S0925-4439(99)00074-5. ISSN 0006-3002. PMID 10571007.
  4. ^ "Sandhoff disease". NCBI MedGen. NCBI. Pristupljeno 2. 5. 2021.
  5. ^ Aragao, Ricardo E. M. (august 2009). ""Cherry red spot" in a patient with Tay-Sachs disease: Case report". Arquivos Brasileiros de Oftalmologia. 72 (4): 537–9. doi:10.1590/S0004-27492009000400019. Pristupljeno 2. 5. 2021.
  6. ^ Sandhoff K, Harzer K, Wassle W, Jatzkewitz H (Nov 1971). "Enzyme alterations and lipid storage in three variants of Tay–Sachs disease". Journal of Neurochemistry. 18 (12): 2469–2489. doi:10.1111/j.1471-4159.1971.tb00204.x. PMID 5135907. S2CID 28107036.
  7. ^ O'Brien JS, Tennant L, Veath ML, Scott CR, Bucknall WE (Nov 1978). "Characterization of unusual hexosaminidase A (HEX A) deficient human mutants". American Journal of Human Genetics. 30 (6): 602–608. PMC 1685872. PMID 747188.
  8. ^ O'Brien JS (1983). "The Gangliosidoses". u Stanbury JB; et al. (ured.). The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw Hill. str. 945–969. ISBN 0-07-060726-5.
  9. ^ Xie b, M. B.; McInnes, B.; Neote, K.; Lamhonwah, A. M.; Mahuran, D. (Jun 1991). "Isolation and expression of a full-length cDNA encoding the human GM2 activator protein". Biochemical and Biophysical Research Communications. 177 (3): 1217–1223. doi:10.1016/0006-291X(91)90671-S. ISSN 0006-291X. PMID 2059210.

Vanjski linkovi uredi